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刘学文教授：展望寡转移NSCLC治疗的机遇和挑战，回顾ASCO年会NSCLC肺癌重磅研究

2023年08月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

1995年美国两位学者Hellman和Weichselbaum在JCO杂志提出肿瘤寡转移的概念，是指介于局限期与广泛性转移之间的过渡状态。寡转移的提出为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了新的希望及挑战，关于肺癌寡转移治疗的探索也从未停歇。【肿瘤资讯】特别邀请中南大学湘雅三医院刘学文教授探讨晚期寡转移NSCLC最佳治疗方案以及肺癌最新进展。

刘学文

中南大学湘雅三医院肿瘤科代理主任，肿瘤放疗中心主任
中南大学硕士生导师；哥伦比亚大学医学中心访问学者、博士后
中华医学会放射肿瘤治疗学会骨与软组织肿瘤学组委员
中国医师协会放射肿瘤学会放疗免疫与生物学组委员
湖南省健康管理学会肿瘤免疫与靶向治疗管理专委会主任委员
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
湖南省医学会放射肿瘤学会胸部肿瘤学组副组长
湖南省医学会放射肿瘤学会立体定向放疗学组副组长
湖南省医师协会肿瘤医师分会青年委员会副会长
湖南省医促会肺癌专业委员会副主任委员
湖南省医促会肿瘤靶向与免疫治疗专业委员会副主任委员
中国呼吸肿瘤协作组（CROC）湖南分会副主任委员
曾获美国临床肿瘤学会ASCO Merit Award，广东省胸部肿瘤研究学会“杰出青年人才奖”，中南大学湘雅三医院“汇智育才”优秀人才计划

寡转移NSCLC具有独特的疾病特点

刘学文教授：在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗过程中，病灶转移是导致治疗失败的主要因素。一些NSCLC患者在手术后易发生转移，而另一部分患者在初始诊断时就存在转移，一般将这些患者归类为NSCLC的IV期。在IV期NSCLC中，有一个亟需区别对待的特殊人群，即寡转移患者，指的是转移数量较少的转移性NSCLC。在临床实践中，我们会遇到早期NSCLC、局部晚期NSCLC以及大量晚期NSCLC病例。寡转移的NSCLC位于局部晚期NSCLC与晚期NSCLC之间。然而，关于这一人群的定义目前尚未达成完全共识。

欧洲放射治疗肿瘤学会和美国放射肿瘤学会的共识将寡转移定义为一到五个转移灶的晚期非小细胞肺癌。而国际肺癌研究协会除将转移灶定义为1-5个之外，还增加了仅限于最多三个器官的转移。通过合适的系统治疗联合局部治疗，这类患者具有一定治愈可能性的。

打破治疗瓶颈，探索晚期寡转移NSCLC最佳治疗方案

刘学文教授：晚期寡转移非小细胞肺癌实质上属于晚期非小细胞肺癌患者的一种。在晚期非小细胞肺癌患者中，系统治疗仍然起主导作用，因此我们仍然需根据现有指南来使用合适的标准系统治疗方案。在驱动基因阳性人群中选择靶向药物，在驱动基因阴性的人群中选择免疫联合化疗或免疫单药治疗。通过合适的系统治疗联合局部治疗，可以提高局部控制、中位PFS和OS，并且部分患者可以获得根治。

许多研究已对此进行了探索。2016年发表在The Lancet Oncology上的一项开放、多中心、随机对照研究针对晚期寡转移非小细胞肺癌患者，纳入同时性转移灶1~3个的NSCLC患者。该研究按1:1随机分组，实验组在标准药物治疗基础上加入局部治疗，如手术或放疗，而对照组则接受标准的系统治疗和维持治疗。结果显示，加入局部治疗可将PFS从3.9个月提升至11.9个月，这一提升非常显著。2019年的长期随访数据更新显示，中位OS从17个月提升至41.2个月。因此，在标准系统治疗基础上加入局部治疗确实能够显著提高晚期非小细胞肺癌的总生存率。此外，2018年发表在Int J Radiat Oncol Biol Phys上的一项前瞻性、多中心、单臂二期研究旨在探索非小细胞肺癌寡转移后进行积极局部放疗的效果。该研究还对放疗的模式和剂量进行了相应探索。研究结果显示，根据原发灶和转移灶的大小和位置选择不同的放疗分割模式和剂量，对于原发灶更多地选择常规放疗，对于转移灶更多地选择大分割放疗，包括SBRT放疗。研究显示，该方法达到了主要终点，中位PFS达到11.2个月，中位OS达到28.4个月，这在化疗时代都是非常显著的提升。

双拳出击，免疫联合放疗组合打开肺癌新治疗思路

刘学文教授：放射治疗对于机体的免疫系统以及肿瘤对免疫的应答具有重要作用。在免疫检查点抑制剂尚未广泛应用于临床治疗之前，我们发现放射治疗能够激活机体自身的免疫应答。其中一个典型例子是放射治疗所引起的远隔效应。在晚期多发转移的肿瘤患者中，在对单个或多个转移灶进行放射治疗的同时，一些未接受放射治疗的转移灶也能够从放射治疗诱导的全身免疫应答中获益，进而实现免疫应答，使肿瘤缩小，特别是出现远隔效应。在免疫检查点抑制剂应用于临床后，放射治疗与免疫治疗协同的理论和临床探索非常多。放射治疗在局部肿瘤中改变免疫环境的同时，还能增强肿瘤的抗原性和免疫阻滞性。

首先，放疗可以诱导MHC类分子的表达，从而增加肿瘤抗原的呈递。另外，放射治疗也能够诱发免疫原性死亡。免疫原性死亡是免疫应答中一个重要的机制，通过增加蛋白质如膜蛋白AE，以及HHC70、HHC90和HMTB1等分子的表达，促进T细胞的应答和抗原提升。此外，放射治疗还能产生活性氧化物，可以修饰蛋白质和DNA的大分子，进一步增加抗原性并刺激免疫应答。另一个机制是放射治疗对肿瘤的免疫具有促进作用。辐射诱导的DNA损伤通过经典的免疫途径，特别是C途径，可以激活先天性和适应性免疫反应，上调干扰素途径的阴性调控，这进而促进免疫应答。除了上述途径外，放射治疗还可以通过诱导细胞死亡相关分子（ICD）途径、危险信号分子（DAMP）途径以及细胞因子的释放来增加免疫应答。

目前也有一些临床研究探索放疗与免疫联合的疗效情况，2019年JAMA Oncol上发表了一项单臂二期临床实验，纳入45例寡转移非小细胞肺癌患者，在免疫治疗基础上联合局部治疗如手术放疗、消融治疗，PFS获得了较大的提升，中位PFS 19.1个月，中位OS是41.6个月，对比历史数据是较大的提升。

推陈出新，从ASCO肺癌重磅研究看NSCLC治疗策略

刘学文教授：今年ASCO大会有很多重磅研究。第一个就是ADAURA研究长期随访数据更新。ADAURA研究是在可手术切除的IB/IIIA期EGFR阳性非小细胞肺癌患者中进行的，针对接受奥希替尼辅助治疗和接受含铂双药化疗的患者进行了数据比较。两组患者在三年OS率分别为95%和89%，而5年OS率分别为88%和78%。尽管两组尚未达到最终数据，但可以观察到奥希替尼能够使患者的5年生存率绝对值提升10%，死亡风险下降50%。这一结果在统计学上有显著意义，进一步证实了对于驱动基因阳性并可手术切除的患者，采用奥希替尼作为辅助治疗能够带来临床的益处。因此，目前建议大多数临床医生将奥希替尼作为辅助治疗的首选。

Keynote671研究是新辅助化疗联合免疫治疗的最新热点。随着Checkmate816研究的更新，新辅助化疗加免疫治疗已经成为外科医生关注的重要议题。在Keynote671研究中，基于816研究的基础，选择了化疗加帕博利珠单抗新辅助治疗。在手术切除后，选择单药免疫治疗作为辅助治疗，观察了该治疗方案的无进展生存期（EFS）。该研究涉及到可手术切除的2期、3A、3B期非小细胞肺癌患者。新辅助化疗加上免疫治疗及辅助免疫治疗相较于含铂双药化疗的新辅助治疗，在EFS方面有更显著的提升。

Keynote789研究探讨了在驱动基因阳性TKI耐药患者中，针对含铂双药化疗作为标准治疗的情况下，加入免疫治疗是否能够提高治疗效果。研究选择了K药加化疗与含铂双药化疗进行对比，观察到其无进展生存期分别为5.6个月和5.5个月，没有统计学差异。同样，中位总生存期也没有统计学差异。因此，在含铂双药化疗的基础上加入免疫治疗对于驱动基因阳性EGFR TKI耐药患者的患者效益并不明显，目前不建议将其作为常规推荐。此外，过去的几个研究探索了类似IMpower150方案的治疗选择，即四药联合含铂双药化疗加贝伐珠单抗和免疫治疗，取得了积极的结果。这进一步提示在EGFR耐药患者中，贝伐珠单抗可能是一种较好的药物。贝伐珠单抗组合可能相对于单独使用免疫治疗更具前景。此外，还可尝试将贝伐珠单抗与免疫治疗以及其他化疗或局部治疗手段相结合，或尝试其他新型药物治疗，以进行更多的探索。

另一个具有创新意义的研究是LUNAR研究。这项研究探索肿瘤电场治疗与系统治疗相结合是否能够提高非小细胞肺癌的治疗效果。在胶质瘤中，尤其是胶质母细胞瘤治疗中，肿瘤电场治疗是一种非常有效的治疗手段，并且目前被广泛应用。然而，在非小细胞肺癌中，使用电场治疗与系统治疗联合是否能够提高治疗效果，是这项研究想要解决的问题。研究观察到在标准系统治疗的基础上加入电场治疗与标准治疗相比，取得了较好的治疗效果。其中，电场治疗组中位总生存期为13个月，而标准治疗组的中位OS仅为9.9个月，降低了26%的死亡风险。此外，电场治疗1年和3年OS率分别为53%和18%，而标准治疗组分别为42%和7%。这说明加入电场治疗确实不仅提高了无进展生存期，还提高了总生存期。此外，亚组分析显示，电场治疗联合免疫治疗相较于单独免疫治疗，其中位OS从10.8个月提高到18.5个月。这进一步提示，在目前以免疫治疗为主的治疗方案中，免疫联合化疗以及免疫联合电场治疗可能是未来的探索方向。

此外，今年在ASCO会议上，还有一些关于国产PD-1单抗和PD-L1单抗的研究取得了显著的成果。其中，替雷利珠单抗在晚期非小细胞肺癌的治疗中也获得了广泛的应用，并成为免疫治疗领域内的重要药物之一。它在全球范围内都被广泛使用，给晚期非小细胞肺癌患者带来了明显的临床益处。

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-ZZ