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陈平教授：PD-1单抗在非小细胞肺癌领域的治疗进展及未来发展方向

2023年08月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗对驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗带来了革命性变革，患者的5年生存率得到显著改善，许多患者在使用免疫治疗后获得了长期获益。目前，我国自主研发的创新药替雷利珠单抗已分别获批NSCLC一线治疗、二/三线治疗的相应适应症并获得指南推荐，实现了替雷利珠在晚期NSCLC免疫治疗领域的全覆盖。为更好地了解晚期NSCLC免疫治疗的发展变化，【肿瘤资讯】特邀盐城市第一人民医院陈平教授就我国肺癌诊疗现状、替雷利珠单抗在肺癌领域的优异疗效、作用机制及未来免疫治疗的发展方向等进行系统、全面的综述。

陈平

主任医师

盐城市第一人民医院肿瘤科主任医师
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
中国抗癌协会原发灶不明专业委员会委员
江苏省抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员
江苏省老年医学会肿瘤学分会副主任委员
江苏省化疗与生物治疗专家委员会委员
江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会常委
江苏省中西医结合学会肿瘤分会常委
江苏省康复医学会肿瘤康复主委会委员
江苏省淋巴瘤专家委员会常委
盐城市化疗与生物治疗专家委员会主任委员
盐城市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
盐城市转化医学副主任委员

迫在眉睫，我国肺癌的诊疗现状及未被满足的治疗需求

陈平教授：在世界范围内，肺癌是发病率与病死率最高的恶性肿瘤之一。我国情况相似，最新癌症数据显示^[1]，2020年我国新发肺癌约82万例，死亡71万例，新发及死亡人数均居恶性肿瘤之首。面对吸烟、空气污染、人口老龄化加剧等严峻形势，我国肺癌发病率和病死率呈上升趋势^[2]。

近年来，肺癌治疗取得了较大进展，我国肺癌的5年生存率也从16.1%（2003—2005）^[3]提高到19.7%（2012—2015）^[4]，但仍有约75%的患者在诊断时已处于肺癌晚期，错过了最佳根治性治疗时机^[5]。从肺癌患者术后5年生存率可以看出，Ⅰ期患者术后5年生存率在77%~92%，而ⅢA~ⅣA 期患者仅10%~36%^[2]，5 年生存率存在显著差异，晚期肺癌患者的生存亟待关注与提高，存大极大的被未满足的治疗需求。

随着精准治疗时代的到来及靶向治疗、免疫治疗的兴起，针对晚期肺癌的治疗方案逐渐多元化，联合治疗成为晚期肺癌治疗的重要手段，并为患者的预后带来了大幅度的提升。

适应证全覆盖，替雷利珠单抗开启我国肺癌免疫治疗新篇章

陈平教授：近年来，免疫治疗为肺癌领域带来革命性突破，改变了肺癌的治疗格局，让更多的晚期肺癌患者得到了长期生存的机会，已经成为晚期NSCLC患者不可或缺的治疗手段。目前，免疫治疗仍是肺癌领域炙手可热的研究热点，免疫治疗策略百花齐放，新型免疫药物层出不穷，研究进展日新月异。其中，我国自主研发的抗PD-1免疫治疗药物替雷利珠单抗，在肺癌领域一直有着不俗的表现，从晚期到围术期，从NSCLC到小细胞肺癌（SCLC），从鳞癌到非鳞癌，从驱动基因野生型到突变型，替雷利珠单抗肺癌全面布局、全线获益，现已获批了晚期NSCLC一线及二/三线治疗的适应症。

RATIONALE307研究，填补晚期肺鳞癌一线治疗空白

晚期肺鳞癌患者预后差，被视为难治性瘤种，目前系统治疗已成为改善晚期肺鳞癌患者预后的主要手段。RATIONALE307研究旨在评估替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇及卡铂对比紫杉醇及卡铂一线治疗晚期鳞状NSCLC的疗效和安全性^[6]。2022年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学（ESMO-IO）大会上公布了更新的分析结果，替雷利珠单抗联合紫杉醇/卡铂和白蛋白紫杉醇/卡铂两组的中位无进展生存期（PFS）分别达到7.7个9.6个月（化疗组仅为5.5个月），疾病进展风险显著下降超55%。替雷利珠单抗+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂两组的客观缓解率（ORR）高达74.2%和73.9%（化疗组仅为47.9%），分别有5.8%和6.7%患者可达到完全缓解，中位缓解持续时间（DOR）为8.4和8.6个月。替雷利珠单抗+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂两组的中位总生存期（OS）分别为26.1和23.3个月，显示出长期生存获益。化疗组中位OS为19.4个月，明显高于历史数据，可能与交叉治疗及替雷利珠单抗单药后线疗效突出相关。替雷利珠单抗在晚期肺鳞癌治疗领域的成功，切实为更广大的中国患者带来了生存福祉。而且，RATIONALE 307研究的化疗对照组的OS数据获得显著提升，再次验证了替雷利珠单抗用于晚期NSCLC二线+治疗时的突出疗效获益。

RATIONALE-304研究，为晚期非鳞NSCLC的一线OS获益又添力证

RATIONALE-304研究是一项III期、多中心、随机、开放研究，旨在评估替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类对比培美曲塞和铂类一线治疗晚期非鳞状NSCLC的疗效和安全性^[7]。2022年ESMO-IO大会上公布了更新分析的结果，替雷利珠单抗联合化疗组的中位PFS达9.8个月，相较化疗组疾病进展风险显著降低37%。ORR达到57.8%，是化疗组的2倍多（近3倍），4.9%患者可达到完全缓解，中位DOR为10.6个月。

替雷利珠单抗联合化疗组中位OS达到21.6个月，显示出长期生存获益。化疗组中位OS为20.1个月，明显高于历史数据，可能与交叉治疗及替雷利珠单抗单药后线疗效突出相关。通过敏感性分析，校正交叉治疗对对照组OS的影响后，替雷利珠单抗联合化疗组 vs 化疗组OS获益显著（中位OS：21.6 vs 14.9个月，HR：0.68），患者死亡风险显著降低32%，与同类研究相当。RATIONALE 304研究的化疗组由于更早进行交叉，从免疫治疗中的获益更为明显。

继RATIONALE 307和RATIONALE 304研究取得成功之后，RATIONALE 303研究后来者居上，结果显示^[8]，与化疗组相比，替雷利珠单抗单药治疗显著延长患者OS，二/三线治疗的患者中位OS达到近1年半（17.2m vs. 11.9m），死亡风险下降36%；2年OS率为化疗组的1.6倍（39.4% vs. 25.0%）。并且，无论PD-L1表达（如何），患者全人群获益，PD-L1≥1%的患者，死亡风险下降42%，PD-L1<1%的患者，死亡风险亦可下降26%。此外，尽管对照组20.4%的患者后续接受了免疫治疗，替雷利珠单抗治疗组仍显示突出生存获益，且鳞癌和非鳞癌亚组一致显示同类研究中最大OS获益，为中国患者带来二线治疗新选择。

结构优势，彰显替雷利珠单抗优异的临床疗效

陈平教授：PD-1抗体跟生物类药品其实都一样，但是不同厂家生产的不同品规的抗体在结构上和疗效上还是有些细微的差别。替雷利珠单抗是一种人源化的PD-1抗体，与其他同类药物相比，替雷利珠单抗的Fc段经过基因工程的改构，所以，当它在跟巨噬细胞的Fcγ受体结合的时候，能够消除抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），从而降低T细胞的耗竭，加强细胞免疫的功能，这是它跟其它品规抗体比较的一个特点。另外，替雷利珠单抗的Fab段跟PD-1分子结合的亲和力非常强，解离速度却缓慢，能够保持对PD-1的高亲和力和低解离速率，彻底激活身体里杀伤肿瘤的作用。

所以，鉴于结构上的改进，它与其他PD-1抗体相比，可能在亲和力、副作用的特异性方面有一个非常好的表现，临床试验包括上市后的一些临床经验的积累都证实了这一点。

未来可期，替雷利珠单抗在肺癌领域中前景广阔

陈平教授：今年3月1日起，替雷利珠单抗共9项适应症纳入医保，4项适应症为新增。其中在肺癌领域，替雷利珠单抗在鳞状非小细胞肺癌的一线治疗和非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗两大适应证纳入医保后，二线/三线适应证也纳入医保，实现了从一线到后线的全覆盖，为肺癌患者的免疫治疗提供更多选择。

目前，替雷利珠单抗已成为纳入医保适应症最多的PD-(L)1单抗，同时价格也有进一步降幅，助力更多肿瘤患者以惠民价格获得国际品质治疗。实际上，在国内开展的临床试验阶段，替雷利珠单抗对其他的瘤种包括肝癌、淋巴瘤、鼻咽癌等都有较好的表现。

随着替雷利珠单抗进入医保报销目录，会有更多患者能够接受这样的治疗，不管是PD-1单药还是PD-1抑制剂联合化疗，甚至是PD-1抑制剂与其他的靶向药物联合，做个无化疗的治疗方案。先前一部分患者可能因为经济原因不能享受到这样的治疗，替雷利珠单抗进入医保目录以后，经济上的门槛就会越来越低。

在适应症方面，相信未来会有越来越多的患者接受治疗。诚然，进一步扩大肺癌免疫治疗获益人群、提升疗效、克服耐药，助力肺癌慢病化仍是努力的目标，期待以替雷利珠单抗为主体的相关研究越来越多，满足不同人群的治疗需求，同时也带给我们更多惊喜。

参考文献

[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3):209‑249.
[2] 早期肺癌诊断中国专家共识（2023 年版）.
[3] Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003‑15: a pooled analysis of 17 population‑based cancer registries[J]. Lancet Glob Health, 2018, 6(5): e555‑e567.
[4] Zeng H, Zheng R, Guo Y, et al. Cancer survival in China, 2003-2005: a population-based study. Int J Cancer, 2015, 136(8): 1921-1930.
[5] Hong QY, Wu GM, Qian GS, et al. Prevention and management of lung cancer in China[J]. Cancer, 2015, 121 Suppl 17: 3080‑3088.
[6] Shun Lu, et al. ESMO IO 2022: 138P.
[7] Baohui Han, et al. 2022 ESMO IO poster 136P.
[8] Zhou CC, et al. AACR 2021, CT039.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-ZZ

2023年08月03日

宋忠全

潍坊市人民医院 | 内科

受益匪浅，继续学习

2023年08月02日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2023年08月02日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

PD-1单抗在非小细胞肺癌领域的治疗进展及未来发展方向