激素受体阳性（HR+）乳腺癌约占所有病例的三分之二。内分泌治疗常被用作HR+乳腺癌的全身治疗，而此类患者对内分泌治疗易产生耐药，数据显示，15% ~ 20%的肿瘤具有原发耐药性，30% ~ 40%的肿瘤在治疗过程中获得耐药性。而组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂可逆转内分泌治疗导致的耐药。
2023年5月，《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）（IF：14.5）发表entinostat联合依西美坦治疗中国HR+晚期乳腺癌患者的Ⅲ期研究，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授、复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授、中国医学科学院肿瘤医院李青教授为共同第一作者，徐兵河院士为通讯作者[1]。该研究结果表明，entinostat（HDAC抑制剂）联合依西美坦可有效改善患者的PFS。
现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员兼乳腺组组长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员
晚期乳腺癌治疗国际共识指南（ABC consensus）专家团成员
早期乳腺癌：诊断、治疗和随访ESMO临床实践指南（ESMO-EBC指南）执笔专家
既往研究发现，通过表观遗传修饰改变基因表达可引起内分泌治疗原发和继发耐药。HDAC抑制剂可逆转表观遗传修饰导致的耐药。
HDAC（Histonedeacetylases）是组蛋白修饰过程中一类重要的酶，催化并调控组蛋白去乙酰化。目前在人体中已经发现18种HDAC，分别属于四种类别（ClassⅠ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ）。
HDAC抑制剂作为抗肿瘤药的原理是通过抑制组蛋白脱乙酰酶的活性，提高组蛋白的乙酰化水平引发染色质重塑，由此产生对于肿瘤发生的多条信号通路基因表达的改变，促进肿瘤细胞生长停滞、分化及凋亡。
Entinostat是HDAC抑制剂。Ⅰ期研究显示，依西美坦（exemestane）联合entinostat治疗HR+晚期乳腺癌安全有效[2]。Ⅱ期ENCORE301试验显示，entinostat联合依西美坦可改善无CDK4/6抑制剂治疗史患者的预后，但中国患者数据有限[3]。本研究（NCT03538171）旨在评估entinostat联合依西美坦治疗内分泌治疗后进展的中国HR+晚期乳腺癌的疗效和安全性。
研究介绍
研究对象
本项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期试验在中国的35家临床研究中心进行。研究纳入18~75岁的HR+/HER2-乳腺癌女性患者，在晚期或辅助背景下接受至少一种内分泌治疗后疾病复发或进展，至少有一个可测量病灶或仅有骨病灶，ECOG体能状态为0-1，预期寿命≥12周。停用依西美坦后无病间期 > 12个月者允许依西美坦辅助治疗。允许患者既往接受过≤1线化疗（不包括新辅助和辅助化疗）。
关键排除标准为研究治疗开始前14天内有中枢神经系统转移史或现病史、软脑膜疾病、无法控制或重度心血管疾病、有临床意义的胃肠道异常和活动性感染。完整的入选和排除标准见附录。
随机化和盲法
参与者以2:1的比例被随机分配分别接受口服依西美坦+entinostat或依西美坦+安慰剂。使用交互式网络应答系统对受试者进行随机化，并采用最小化方法平衡以下协变量：既往使用CDK4/6抑制剂（是与否）、氟维司群（是与否）、化疗（是与否）和存在内脏转移（是与否）。治疗分配对患者、研究者、研究中心工作人员、影像和病理科医生以及研究申办方设盲。
试验方案
每个治疗周期为28天。所有受试者均接受依西美坦片（25 mg，qd，po）+安慰剂/entinostat片（5 mg，qw，po）。要求绝经前/围绝经期女性从随机化前至少4周（w）开始使用促黄体生成素释放激素激动剂戈舍瑞林（goserelin），并在研究期间使用。
治疗持续至受试者出现经证实的疾病进展（PD)、不可耐受的不良事件（AEs）或研究者判断需要停药的其他状况。如果发生3级或4级毒性，则停用entinostat/安慰剂2w。如果血液学、胃肠道和代谢/营养毒性恢复至2级或以下，其他非血液学毒性恢复至1级或以下，则以3 mg/w的剂量重新开始entinostat/安慰剂给药；否则，永久中止研究治疗。
研究终点
根据RECIST 1.1版，每8w进行一次肿瘤评估。主要终点为独立影像学委员会（independent radiographic committee，IRC）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点为研究者评估的PFS、总生存期（OS）、IRC和研究者评估的客观缓解率（ORR）、IRC和研究者评估的临床获益率和安全性。
主要结果
患者特征
2019年4月16日至2020年5月13日，354例患者入组并随机分配至entinostat组（n = 235）和安慰剂组（n = 119）。entinostat组和安慰剂组分别有216例（91.9%）和112例（94.1%）患者发生远处转移，162例（68.9%）和82例（68.9%）患者发生内脏疾病。Entinostat组和安慰剂组的中位年龄分别为53岁和51岁，两组既往因晚期疾病接受内分泌治疗的中位次数均为1次（范围：0~3次）。两组分别有53例（22.6%）和32例（26.9%）患者接受entinostat和安慰剂联合依西美坦作为晚期疾病的一线治疗。
所有354例受试者均接受了至少一剂研究药物，并被纳入全分析集（FAS）和安全分析集（SS）。参与者的特征如表1所示。患者的中位年龄为52（范围：28~75）岁，222例（62.7%）患者为绝经后。既往分别有23例（6.5%）和92例（26.0%）患者使用CDK4/6抑制剂和氟维司群。
表1 全分析集患者基线特征
疗效结局
数据截止日期为2021年5月4日，中位随访时间为15.7（0.4~24.0）个月。entinostat组149例患者和安慰剂组88例患者发生疾病进展或死亡事件。entinostat组的37例参与者和安慰剂组的14例患者仍在接受研究药物。
IRC评估的PFS
entinostat组患者的中位PFS为6.32（95%CI：5.30 ~ 9.11）个月，安慰剂组患者的中位PFS为3.72（95%CI：1.91 ~ 5.49）个月（单因素Cox回归分析的HR = 0.73；95%CI：0.56 ~ 0.95；多因素Cox回归分析的HR = 0.76；95%CI：0.58 ~ 0.98；P = 0.046）。
图1 IRC评估的中位PFS
研究者评估的PFS
entinostat组中位PFS为5.76（95%CI：5.43 ~ 9.11）个月，安慰剂组中位PFS为4.05（95%CI：3.59 ~ 5.53）个月。
图2 研究者评估的中位PFS
PFS亚组分析结果
基于ECOG、内脏转移、晚期疾病治疗线数、原发性内分泌耐药、既往化疗、既往CDK4/6抑制剂治疗和既往氟维司群治疗的PFS亚组分析结果与总体人群一致。
图3 PFS亚组分析结果
OS数据
分析时OS数据尚不成熟。entinostat组发生71例（30.2%）死亡，安慰剂组发生41例（34.5%）死亡事件。
图4 OS数据
ORR和临床获益率结局
基于IRC的评估，entinostat组的ORR为15.7%，安慰剂组为10.1%（P = 0.192），临床获益率分别为37.4%和32.8%（P = 0.413）。基于研究者评估，entinostat组的ORR为17.4%，安慰剂组为10.9%（P = 0.119），临床获益率分别为45.1%和31.9%（P = 0.022）。
表2 IRC和研究者评估的ORR和临床获益率结局
安全性结局
Entinostat组154例（65.5%）患者发生≥3级AEs，安慰剂组发生23例（19.3%），最常见的≥3级治疗相关AEs为中性粒细胞减少[103例（43.8%）]、血小板减少[20例（8.5%）]和白细胞减少[15例（6.4%）]。Entinostat组5例患者和安慰剂组1例患者发生了5级AEs，其中，研究者认为2例可能与entinostat治疗相关，混杂因素是癌症进展和伴随疾病（1例自身免疫性脑炎和1例发热性中性粒细胞减少），和1例确切原因未证实的死亡（可能与疾病进展相关）；其他2例死亡经研究者评估与entinostat治疗无关。
表3 安全性结局
小结
在内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，与依西美坦单药相比，entinostat联合依西美坦治疗可显著改善患者的PFS。安全性特征通常可管理，血液学疾病是最常见的毒性。Entinostat联合依西美坦可能是中国晚期乳腺癌患者一种新的治疗选择。
[1] Xu B, Zhang Q, Hu X, Li Q, Sun T, Li W, Ouyang Q, Wang J, Tong Z, Yan M, Li H, Zeng X, Shan C, Wang X, Yan X, Zhang J, Zhang Y, Wang J, Zhang L, Lin Y, Feng J, Chen Q, Huang J, Zhang L, Yang L, Tian Y, Shang H. Entinostat, a class I selective histone deacetylase inhibitor, plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Acta Pharm Sin B. 2023 May;13(5):2250-2258. doi: 10.1016/j.apsb.2023.02.001.
[2] Masuda N., Tamura K., Yasojima H., Shimomura A., Sawaki M., Lee M.J., et al. Phase 1 trial of entinostat as monotherapy and combined with exemestane in Japanese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer. BMC Cancer. 2021;21:1269.
[3] Yardley D.A., Ismail-Khan R.R., Melichar B., Lichinitser M., Munster P.N., Klein P.M., et al. Randomized phase II, double-blind, placebo-controlled study of exemestane with or without entinostat in postmenopausal women with locally recurrent or metastatic estrogen receptor-positive breast cancer progressing on treatment with a nonsteroidal aromatase inhibitor. J Clin Oncol. 2013;31:2128–2135.
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