自2020年高选择性MET-TKI问世开启MET变异靶向治疗之路以来，越来越多针对MET通路异常的研究陆续披露。2023年上半年多项针对MET通路的研究结果再次引发临床医生的关注。本期我们特邀中国科学院大学附属肿瘤医院范云教授就2023MET通路异常相关的主要研究进行精彩盘点，以飨读者。
专家简介
胸部肿瘤内科主任，主任医师，二级教授，博导
中国临床肿瘤学会常务理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员
METex14 跳突：高选择性MET-TKI全面获益，引领精准之路
一、 MET-TKI续写长生存获益
VISION研究长期随访结果1-2：2023年ASCO大会公布了特泊替尼II期VISION研究长期随访数据，入组的313名患者中位随访时间32.6个月，ORR为 51.4%，mDOR为18.0个月，mPFS为11.2个月，mOS为19.6个月；经组织检测确认METex14跳突的患者共208名，初治和经治患者分别为111名和97名，ORR分别为58.6%和49.5% ，mDOR为46.4和12.4个月， mPFS为15.9和11.5个月，mOS为29.7和20.4个月。长期随访安全性结果与既往报道一致，整体安全可控。该结果进一步证实无论既往治疗情况如何，均可从特泊替尼治疗中获益，支持特泊替尼在METex14跳突NSCLC患者中的使用。
图1：VISION研究长期随访结果2
GLORY研究3：谷美替尼GLORY研究全文于2023年4月发表于《柳叶刀》子刊eClinicalMedicine。全分析集共84名患者，其中疗效分析集共79名患者。主要研究终点BIRC评估的ORR为66%（n=79），次要研究终点mDOR为 8.3个月，mPFS为8.5个月，mOS为17.3个月。≥3级TRAE发生率为54%，导致停药的TRAE发生率为8%，整体安全可控。谷美替尼已于今年3月在国内附条件获批上市。
图2：GLORY研究疗效结果3
二、好药先用，靶向治疗精准发力
VISION研究用药顺序分析4：2023年ELCC大会公布了VISION研究中特泊替尼在METex14跳突NSCLC患者治疗时不同用药顺序的临床结局。其中，初治患者使用特泊替尼治疗的疗效显著，提示特泊替尼对于METex14跳突的NSCLC患者应尽早使用；另外，无论既往治疗方案如何，特泊替尼在经治患者中同样有效。而无论VISION研究前还是VISON研究后，基于含铂化疗和/或含IO方案的疗效均有限。
图3：VISION研究不同治疗顺序各方案的疗效结果4
评述：除VISION研究外，2023年ASCO大会公布卡马替尼真实世界研究数据5显示一线卡马替尼治疗METex14跳突NSCLC显著优于免疫、化疗单药和二者联合治疗。另外，在2023年第20届中国肺癌高峰论坛发布的《少见驱动变异阳性肺癌诊疗共识》6中也提到“除BRAF突变或KRAS和TP53共突变的NSCLC之外，其他驱动基因阳性NSCLC难于从一线免疫治疗中获益。靶向治疗应作为大多数少（罕）见突变患者的首选治疗方案“。以上研究结果和共识均支持MET-TKI作为METex14跳突晚期NSCLC患者的首选治疗方案。
三、优化AE管理，未雨绸缪，科学应对
MET-TKI外周水肿的管理经验7：2023年ELCC大会报道了MET-TKI导致外周水肿的真实世界经验分析。调研全球医生使用四种MET-TKI（特泊替尼、卡马替尼、赛沃替尼和克唑替尼）治疗METex14跳突NSCLC患者期间出现的外周水肿情况。数据显示，活动能力差、年龄和治疗时间是常见风险因素。超过一半的医生考虑将预防措施纳入患者管理计划，62%的医生同时采取多种预防措施。最常见的干预措施依次为利尿剂、非药物措施、MET-TKI剂量调整。这些干预措施通常在治疗外周水肿期间开始，只有13%的医生在启动MET-TKI治疗时应用。
评述：MET-TKI的常见不良反应包括外周水肿、低白蛋白血症、肌酐升高、胃肠道紊乱、肝不良反应等8，其中外周水肿是MET-TKI共同的常见不良反应，发生率较高，可能影响治疗依从性。该调研结果和2023年4月中华肿瘤杂志发布的《赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识》9均为MET-TKI导致外周水肿提供了解决方案，让患者更大程度地从MET-TKI治疗中获益。此外，不同MET抑制剂不良反应谱略有不同，上述共识还指出，不同于其他MET抑制剂（导致停药的主要不良反应为水肿），赛沃替尼导致停药的主要不良反应为肝不良反应和严重过敏反应。因此在临床应用赛沃替尼时，还应特别注意肝功能监测和过敏症状的识别。
MET扩增/过表达：MET-TKI联合EGFR-TKI双靶治疗强势出击，新型药物展露实力
一、MET-TKI联合EGFR-TKI突破耐药，延长总生存期
INSIGHT2研究10：2023年ASCO大会更新了INSIGHT2研究期中分析结果。INSIGHT2是一项探索特泊替尼联合奥希替尼治疗一线奥希替尼进展后EGFR突变伴MET扩增晚期NSCLC患者有效性和安全性的II期研究。主要研究终点为经中心实验室FISH检测为MET扩增（GCN≥5或MET/CEP7≥2）患者的ORR，本次报道了98例经中心实验室FISH检测为MET扩增且随访≥3个月的患者的疗效结果，ORR为43.9%，mDOR为9.7个月，mPFS为5.4个月，mOS为NE。随着数据的成熟，已确认另外6例PR患者。主要分析将在患者随访≥9个月时进行。两药联用整体安全性良好且没有新的安全性信号出现。
图4：INSIGHT2研究TBx FISH+随访≥3个月患者疗效结果10
TATTON研究11：2023年1月Ⅰb期TATTON研究于Cancer Discovery发表接受赛沃替尼联合奥希替尼治疗的B部分和D部分的最终分析结果。数据显示一/二代EGFR-TKI耐药后接受赛沃替尼联合奥希替尼治疗（B2、B3、D部分）的ORR分别为65%、67%、62%，mPFS分别为9.1个月、11.1个月、9个月，mOS分别为18.8个月、NC、NC；三代EGFR-TKI耐药后接受赛沃替尼联合奥希替尼治疗（B1部分）的ORR为33%，mPFS为5.5个月, mOS为30.3个月。
图5：TATTON研究最终分析结果11
二、新型药物展露锋芒
LUMINOSITY研究12: Teliso-V是基于c-Met抗体ABT-700和抗微管蛋白药物MMAE的ADC药物。2023年 AACR大会报道II期研究LUMINOSITY的回顾性分析结果，评估Teliso-V单药治疗c-MET过表达（IHC检测≥25%肿瘤细胞3+）和MET扩增（FISH检测MET/CEP7≥1.8）的EGFR野生型非鳞 NSCLC患者的疗效。数据显示，10例经治MET扩增合并c-MET过表达的NSCLC患者，Teliso-V单药治疗的ORR为80%，mPFS为8.0个月，mDOR为6.9个月。这一初步数据将支持正在进行的Teliso-V治疗MET扩增NSCLC初治患者的II期研究（NCT05513703）。
图6：LUMINOSITY研究回顾性分析结果12
评述：针对MET扩增/过表达，当前的研究策略更多地集中于EGFR-TKI耐药后出现MET扩增/过表达的患者中应用EGFR-TKI联合MET-TKI，已公布的部分研究数据展现了良好的疗效和安全性。目前已有一些双靶联合方案进入III期临床研究阶段，后续结果令人期待。同时，针对MET原发扩增/过表达人群的研究也正在开展中。近年来新型MET抑制剂如双抗/ADC药物也掀起了研发热潮，有望取得更大突破。
MET融合曙光初现
2023年4月发表在Lung Cancer杂志的中国多中心回顾研究13显示：在12例接受MET-TKI治疗的MET融合的晚期NSCLC患者中，6例PR，2例SD，4例PD。MET融合作为一个罕见的MET异常形式，MET抑制剂显示出初步的临床疗效。
图7：多中心队列中MET融合的NSCLC患者对MET TKI的缓解持续时间13
精准检测，引领治疗
SAVANNAH研究14：2023年AACR大会公布了SAVANNAH研究中组织（FISH）和血浆（NGS）检测MET扩增的一致性分析结果，29%（21/72）的患者为MET FISH10+，19%（14/72）患者血浆NGS提示局灶性MET扩增，其中11例患者两种检测方法均为阳性。相较于FISH，血浆NGS MET局灶性扩增检测的特异性较高（94%），但敏感性较低（52%），提示了奥希替尼耐药后组织检测MET异常的必要性。
图8：SAVANNAH研究组织（FISH）和血浆（NGS）检测MET扩增的一致性14
INSIGHT2研究预筛MET扩增分析15：2023年ASCO公布了INSIGHT2研究预筛选期间的一线奥希替尼耐药后TBx FISH和/或LBx NGS检测MET扩增的大规模综合性分析结果。在299例同时具有FISH和LBx NGS检测结果的样本中，FISH检测的阳性率为50.8%（152/299），而LBx NGS检测的阳性率为12.7%（38/299）。相较于FISH，LBx NGS在检测MET扩增方面具有更高的特异性（98.0%），但敏感性更低（23.0%）。因此，FISH仍是检测MET基因扩增的金标准，NGS尚无法完全取代FISH，尤其是对于奥希替尼耐药后MET扩增检测，组织FISH检测可能有望让更多患者从MET-TKI治疗中获益。
图9：INSIGHT2研究中心实验室FISH和LBx NGS检测MET扩增的一致性15
CHRYSALIS-2研究16：2023年ASCO大会公布了CHRYSALIS-2研究队列D的探索性分析，入组108例接受Amivantamab+Lazertinib治疗的奥希替尼经治、未经化疗的EGFR经典突变晚期NSCLC患者。77例患者可提供组织样本进行MET免疫组化染色(IHC)，28例患者MET阳性(≥25%肿瘤细胞MET染色3+)， MET+组与MET-组ORR分别为61%(n=28)和14%(n=49)，mDOR分别为10.8个月和6.8个月；mPFS分别为12.2个月和4.2个月。结果提示MET过表达可能是预测奥希替尼耐药后Amivantamab 联合Lazertinib治疗疗效的潜在生物标志物，值得进一步探索和研究。
图10：CHRYSALIS-2研究队列D中MET+组与MET-组疗效结果16
评述：精准检测MET异常是实现MET精准治疗的前提。对于METex14跳突的检测相对比较成熟，临床上更多地选择DNA-NGS与其他驱动变异同步进行检测。2023肺高论坛发布的《少见驱动变异阳性肺癌诊疗共识》6也明确了“对于少（罕）见驱动基因的检测，推荐大panel的DNA-NGS作为首选，RNA测序作为补充；测序基因panel至少应包括不少于50个基因的1类变异“。而对于MET其他变异类型，目前MET检测方法众多，但准确性及一致性仍面临挑战，故需进一步规范和完善。针对不同的变异类型，如何将现有的技术手段进行整合和统一，综合考虑多重因素，实现MET检测“最优解”是未来亟待解决的课题。
总结与展望
MET异常是NSCLC重要的致癌驱动因素之一，也是有效的治疗靶点。但在临床使用过程却面临诸多问题和挑战，如何对MET异常患者进行精准诊断，如何解决MET抑制剂不可避免的耐药问题，早期MET异常患者能否从MET抑制剂治疗中获益等这些问题都需要更多研究结果和临床数据给我们答案，也期待随着更多MET抑制剂的出现给MET异常患者带来更多的可能性。
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