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庄莉教授：替雷利珠单抗在晚期NSCLC全线获益地位不可撼动，开启我国免疫治疗新篇章！

2023年07月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗作为近年来肿瘤学领域的伟大进步，同样也为发病率占我国之首的肺癌带来了新选择、新转机，尤其是我国自主研究的PD-1抑制剂替雷利珠单抗，现已在鳞状及非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗、二/三线治疗中获批相应适应症并获得指南推荐，实现了替雷利珠在晚期NSCLC免疫治疗领域的全覆盖。为更好地了解晚期NSCLC免疫治疗的发展变化，【肿瘤资讯】特邀云南省肿瘤医院庄莉教授就替雷利珠单抗在肺癌领域的相关成就、作用机制及未来免疫治疗的精准化措施策略等进行系统、全面的综述。

庄莉

教授/主任医师硕士研究生导师

云南省肿瘤医院康复与姑息医学科/综合科主任
云南省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主委
云南省转化医学学会胸部肿瘤专业委员会副主委
云南省转化医学学会肿瘤转移分会主委
中国呼吸肿瘤协作组云南分会副主委
中国抗癌协会支持专业委员会骨髓保护学组副组长
中国抗癌协会热疗专委会云南分会主委、中国抗癌协会热疗专委会常委
中国抗癌协会癌症康复与姑息委员会常委
中国康复医学会慢病专委会常委
云南省肺癌防治协会分子靶向专委会常委
云南省抗癌协会肿瘤精准治疗专委会常委
云南省抗癌协会淋巴瘤专委会常委、云南省抗癌协会肺癌专业委员会委员
云南省医师协会呼吸专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤患者静脉血栓防治指南、CSCO SCRC CRPC骨髓抑制规范化管理项目专家组成员、CSCO化放疗骨髓抑制指南编写专家，发表SCI论文17篇，获云南省科技进步二等奖云南省卫生科技进步奖等， iPrecision medicine 杂志副主编，主持国家自然科学基金1项。

全线获益，替雷利珠单抗助力NSCLC进入“慢病时代”

近年来，免疫治疗的蓬勃发展已让其成为肺癌治疗的重要基石药物。替雷利珠单抗作为我国自主研发的免疫治疗药物中的佼佼者，在肺癌领域一直有着不俗的表现，从晚期到围术期，从NSCLC到小细胞肺癌（SCLC），从鳞癌到非鳞癌，从驱动基因野生型到突变型，替雷利珠单抗肺癌全面布局、全线获益，现已获批了晚期NSCLC一线及二/三线治疗的适应症，且全线进入医保。2022年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学（ESMO-IO）大会上，替雷利珠单抗公布其针对晚期肺鳞癌一线治疗（RATIONALE 307）、晚期非鳞癌一线治疗（RATIONALE 304）及EGFR突变TKIs耐药后治疗（BGB-A317-2001）三项研究的最新数据。庄莉教授对于以上研究结果进行详细分析与解读。

RATIONALE 307研究，晚期鳞状NSCLC一线治疗的新选择

RATIONALE 307研究是一项对比替雷利珠单抗联合化疗与单纯化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC的III期研究。研究共入组360名患者，将患者分按1：1：1随机分配至A、B、C三组，A组（n=120）为替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂，B组（n=119）为替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂，C组（n=121）为紫杉醇+卡铂，分析研究人群特点可以发现，基线特征均衡，对照组数据与预期相符。结果显示^[1]，替雷利珠单抗联合组均显示出显著无进展生存期（PFS）获益，其中位PFS结果如下：替雷利珠单抗联合普通型紫杉醇 vs. 化疗：7.7 vs. 5.5 个月（HR=0.45）；替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇 vs. 化疗：9.6 vs. 5.5 个月（HR=0.43）。客观缓解率（ORR）结果：替雷利珠单抗联合普通型紫杉醇 vs. 化疗：74.2% vs. 47.9%；替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇 vs. 化疗：73.9% vs. 47.9%。中位总生存期（OS）结果如下：替雷利珠单抗联合普通型紫杉醇 vs. 化疗：26.1 vs. 19.4 个月（HR=0.69）；替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇 vs. 化疗：23.3 vs. 19.4 个月（HR=0.84）。

此外，替雷利珠单抗有效控制患者疾病进展、无进展生存时间接近翻倍，这对晚期肺鳞癌患者而言，是疗效提升的一大步，更是抗癌信念提升的一大步。而且，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白紫方案的中位缓解持续时间（DOR）高达8.6个月，对比化疗组的4.3个月也实现了翻倍。

更值得关注的是，化疗组患者的中位OS由于后线交叉免疫治疗也获得了较大幅度的提升，RATIONALE 307研究中化疗组有63.6%的患者在疾病进展后接受了免疫治疗，其中92.2%的患者的免疫治疗药物为替雷利珠单抗。RATIONALE 307研究的化疗对照组的OS数据也同样获得显著提升，这也再次验证了替雷利珠单抗用于晚期NSCLC二线+治疗时的突出疗效获益。

RATIONALE 304研究，晚期非鳞状NSCLC一线治疗的新希望

RATIONALE 304是一项III期、多中心、随机、开放研究，旨在评价替雷利珠单抗联合铂类+培美曲塞对比铂类+培美曲塞一线治疗晚期非鳞癌的疗效和安全性。最新数据表明^[2]，中位随访16.1个月后，替雷利珠单抗联合化疗用于晚期非鳞状NSCLC的中位PFS进一步延长至9.8个月，显著降低37%的疾病进展风险，ORR达到57.8%，其中完全缓解率（CR）提升至4.9%，约为对照组的3倍；中位缓解持续时间（DOR）进一步提升至10.6个月，缓解患者获益持久。中位OS达到21.6个月（HR=0.68），显著降低32%的死亡风险，与同类研究相当。

此外，RATIONALE 304研究中化疗组进展后早期交叉至免疫治疗的比例高，在交叉接受替雷利珠单抗的患者中，61.9%的患者在化疗进展后一周期内即进行了交叉，末次化疗交叉至替雷利珠单抗治疗的中位时间仅为2.6周，其中最短时间为0.1周。RATIONALE 304研究的化疗组由于更早进行交叉，从免疫治疗中的获益更为明显。相信在真实世界中，随着可及人群的不断扩大，替雷利珠单抗将反复映证其优秀的治疗效果，为更多的NSCLC患者带来新的选择与希望。

BGB-A317-2001研究，晚期肺癌患者后线治疗的临床优选

BGB-A317-2001研究是一项替雷利珠单抗联合化疗治疗既往表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗失败的非鳞癌患者的疗效及安全性的II期临床研究。该研究入组患者中约50%既往接受过多线EGFR-TKIs治疗，超过30%患者既往接受过抗血管治疗。替雷利珠单抗联合化疗的三药方案治疗患者的中位PFS达到7.6个月，显著延缓疾病进展；ORR达到56.5%，疾病控制率（DCR）为87.1%，中位DOR达到6.1个月，强效缩瘤，持久缓解。并且在安全性方面，替雷利珠单抗“三药方案”总体安全性良好，≥3级治疗相关不良反应（TRAE）发生率为39.1%。替雷利珠单抗三药方案与传统四药方案相比展现出中位PFS更长、缓解比例更高的疗效优势，且安全性也更好，≥3级TRAE发生率显著低于四药方案，真正做到疗效更优，毒性锐减，且获益人群不受限^[3]。

三项研究的最新数据令人尤为振奋，在分享完相关结果后，庄莉教授总结道，三项临床研究的数据更新，为晚期的NSCLC患者提供全线获益的治疗方案。目前替雷利珠单抗已成为免疫治疗时代冉冉升起的新星，开启我国晚期NSCLC免疫治疗新篇章！

机制独特，铸就替雷利珠单抗差异化优势

庄莉教授表示，作为中国原研PD-1单抗中的卓越代表，替雷利珠单抗也已逐渐成为国内医生和患者心目中标志性的免疫治疗药物之一。

对于替雷利珠单抗缘何布局广泛，斩获多项适应证，庄莉教授指出，替雷利珠单抗为首个Fc段成功改造，创新设计多维增效。作为率先对Fc段进行特殊基因工程改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗独特具有避免抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP），在解除T细胞免疫抑制的同时，最大程度保留效应性T细胞的数量和功能，从而增强了抗肿瘤活性，潜在降低了耐药的发生几率，减少了对治疗的不利影响^[4]。同时，替雷利珠单抗的Fab段经过优化，与PD-1具有更高的特异性和亲和力、更多的结合位点且有多个独特结合表位、更缓慢的解离速率和更长的半衰期，能够更大范围、更彻底、更持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，为强效抗肿瘤奠定了重要基础。鉴于替雷利珠单抗的药学优势，其为RATIONALE 307、RATIONALE 304及BGB-A317-2001等一系列研究获得同样优异结果奠定坚实的基础，更为临床中帮助非鳞癌、鳞癌患者获得持久获益长生存打下了坚实根基。

其次，替雷利珠单抗从实验室到临床试验，从临床研究到真实世界实践，不断印证与践行。替雷利珠单抗上述机制优势在实验室离体和动物模型在体试验中得到了科学证实，并在后续的一系列临床研究中进一步体现和印证，良好的疗效和可靠安全性产生了优异的研究数据。自2019年12月在国内获批上市后，随着真实世界临床实践应用范围的扩大和患者数量的增加，替雷利珠单抗显示了与临床研究中一致的疗效与安全性，更好地满足了临床中对药物“高效低毒”的需求。

精准施治，免疫治疗助力肺癌患者更长生存

庄莉教授指出，免疫治疗的探索与突破为肺癌患者带来了新的治疗选择与新的希望。如何界定不同免疫治疗方案的获益人群，如何与其他系统性治疗联合，以及如何预防和控制不良反应的发生等课题仍然是未来探索的重要方向。除了针对晚期患者的治疗，免疫检查点抑制剂在肺癌围手术期也进行了积极的探索并取得了优异的疗效数据。但肺癌相关免疫联合治疗疗效仍有待提升，有关疗效预测的生物标志物和/或临床病理学特征，免疫联合方案的选择和临床耐药性的产生等的研究仍需进一步探索，以期未来能够更加精准、更个体化施治，为肺癌患者带来更长生存。

同时临床还应重视肺癌全程管理，早发现、早诊治是关键手段，尤其是针对高危患者，力争及早发现并及早进行干预，提高肿瘤疗效。而且，肺癌的治疗还需要多学科领域专家的深度合作，根据肺癌患者的具体病情制定个体化的治疗方案，实现精准治疗，进一步推进肺癌的诊断和治疗的规范化。

此外，在肺癌转化治疗，高危复发病人术前新辅助治疗、术后辅助治疗过程中，如何采用辅助治疗手段实现病人转化、降低术后复发，仍待更多临床研究来解答。未来，期待临床诊疗在实现全病程管理、提高治疗疗效的同时，尽可能降低不良反应的发生率、提高患者的生活质量，对肺癌病人生存预后的改善起到推动作用。

参考文献

[1] W. jie, et al. ESMO IO 2022: 132P.
[2] Shun Lu, et al. ESMO IO 2022: 138P.
[3] Baohui Han, et al. 2022 ESMO IO poster 136P.
[4] Zhang T,et al. Cancer Immunol Immunother, 2018,67(7):1079-1090.

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-ZZ

2023年07月25日

刘海鸥

上海交通大学医学院附属第六人民医院南院 | 肿瘤科

给庄教授点赞👍

2023年07月25日

任革

陕西中医药大学附属医院 | 肿瘤内科

三项临床研究的数据更新，为晚期的NSCLC患者提供全线获益的治疗方案。目前替雷利珠单抗已成为免疫治疗时代冉冉升起的新星，开启我国晚期NSCLC免疫治疗新篇章！

2023年07月24日

田中环

扎兰屯市中蒙医院 | 肿瘤内科

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