肺癌免疫治疗临床研究进展迅速，可谓风起云涌。免疫治疗从晚期到局晚期和早期肺癌的跨越和突破，为其未来应用提供了新方向和新契机。【肿瘤资讯】特邀番禺中心医院林立平教授、广州市第一人民医院李宝秀教授聚焦晚期与局晚期非小细胞肺癌（NSCLC），就临床问题、免疫治疗现状与进展，展开深入讨论。
本期特邀专家—林立平 教授
番禺中心医院肿瘤二区（肺癌、消化系统肿瘤病区）科副主任，副主任医师，硕士研究生导师。
毕业于中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科专业，师从张力教授。
先后于2015年及2021年在中山大学肿瘤防治中心放疗科进修学习。
主要从事肺癌、消化系统肿瘤的临床诊治及研究工作。
主持广东省科技厅、广州市科技局、广州市卫计委、广州市中医药管理局科研课题四项，以第一作者发表SCI论文10篇。
中国临床肿瘤学会（CSCO）神经系统肿瘤专家委员会常委
中国肿瘤放射治疗联盟（CRTOG）第一届放射免疫青年委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会青委会常委
广州抗癌协会番禺肿瘤分会副主任委员
广东省呼吸与健康学会肿瘤专委会常委
广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
广东省医学会放射肿瘤学分会青年委员
本期特邀专家—李宝秀 教授
广州市第一人民医院（华南理工大学附属第二医院）肿瘤科主任医师
广东医院最强科室广州中青年实力医生
广东省基层医药学会放疗分会副主委
广东省临床医学会肿瘤免疫治疗专委会常委
广东省基层医药学会肺癌专业委员会常委
广东省胸部疾病学会肺癌MDT委员会委员
广东省抗癌协会黑色素瘤专业委员会委员
广东省医师协会肿瘤内科医师分会委员
广东省精准医学应用学会罕见肿瘤分会第一届委员会委员
广东省女医师协会放射肿瘤学专业委员会委员
广东省女医协会肺癌专委会委员
广州市抗癌协会化疗专委会委员，ASCO及CSCO会员
广州市GACA理事
死亡率居高不下，关口前移是提高生存关键环节
林立平教授：肺癌位居我国恶性肿瘤发病和死亡首位。2016年我国肺癌新发病例为82.81万，发病率为59.89/10万。我国因肺癌死亡约65.70万，死亡率为47.51/10万[1]。全球范围内，2023 美国癌症协会公布的数据显示[2]，肺癌在男性和女性预计新诊断癌症中排名第二，预计死亡病例占比均排名第一。所有癌症的5年生存率从上个世纪70年代中期的49%已上升至2012~2018年的68%。目前生存率最高的是甲状腺癌，5年生存率为98%，其次为前列腺癌、睾丸癌、恶性黑色素瘤，5年生存率分别为97%、95%和94%。生存率最低的是比较复杂的肿瘤，例如胰腺癌的5年生存率只有12%，肝癌和食管癌的5年生存率也很低仅21%。肺癌的5年生存率从12%提高到了23%，生存率的提升主要归功于近二十年来靶向治疗以及近十年来免疫治疗的快速发展和进步。
要进一步提升NSCLC患者的生存率，总体上应关口前移，前几年在辅助和新辅助治疗领域，以及今年ASCO大会上围手术期免疫治疗领域公布了多项研究和进展，与单纯化疗相比，免疫治疗用于早期可切除肺癌能进一步提升患者的治愈率。关口前移是提高患者生存的关键环节。
一线地位稳固，免疫再挑战诸多问题亟待解决
李宝秀教授：首先关于国产免疫治疗药物的优势：一句话总结为疗效可靠、安全性高、可及性强，获各大权威指南的推荐。CSCO指南对中国临床实践有重要指导意义，临床上通常根据患者具体情况以及指南推荐选择免疫药物。CSCO指南一般有3类推荐，在2023版指南中，替雷利珠单抗单药或者联合治疗的应用场景均为I类推荐，包括联合含铂双药化疗用于IV期无驱动基因突变非鳞状和鳞状NSCLC的一线治疗，以及替雷利珠单抗单药用于这两类患者的二线治疗[3]。另外，替雷利珠单抗在肺癌领域一线治疗和二线治疗的三项适应症均已纳入医保。在医保范围内的药物可及性强，患者起码可报销80%。因此，替雷利珠单抗在临床上具有明显应用优势。国产药物未来会有更广泛的应用场景，包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗联合化疗或者抗血管治疗等多项新辅助研究在II-IIIA期NSCLC患者均展现出良好的疗效，因此未来在早期患者的新辅助治疗或者围手术治疗领域都显示出治疗前景。
从临床经验角度，免疫疗法的应用显著提高了晚期NSCLC患者的临床获益，一线免疫疗法可提高患者的缓解持续时间和总生存期（OS）。但是，免疫治疗临床应用也面临一些问题，例如一线免疫治疗耐药后再挑战的问题。有回顾性研究显示PD-1单抗进展后换用PD-L1单抗，部分患者可能会有获益，这仍需要多项研究的支持，有待医药企业和临床专家开展大规模的临床试验。第二，因不良反应暂停免疫治疗再挑战免疫治疗时，首要考虑患者安全性。有研究显示[4]，再挑战免疫治疗时再次发生免疫相关不良反应发生率较高，约1/4~1/3。另有研究显示免疫治疗进展后间隔使用化疗后再挑战免疫治疗的疗效可能更佳，化疗可更多激活T细胞，释放更多抗原递呈细胞，因此疗效可能更好。
不断突破，免疫联合疗法有望造福更多难治性人群
林立平教授：免疫联合化疗是目前晚期NSCLC患者的一线治疗选择。免疫联合方案，包括联合化疗或其他疗法在肺癌一线治疗领域的研究，都受到很多关注。近期由中国专家牵头开展关于国产替雷利珠单抗联合疗法的两项研究值得关注。第一项研究聚焦新型化疗药物联合免疫治疗。我们看到，对于IV期无驱动基因突变的鳞癌和非鳞癌患者，今年CSCO的指南新增了紫杉醇聚合物胶束联合铂类方案，主要基于国内一项多中心、随机对照III期研究结果：紫杉醇聚合物胶束联合顺铂对比传统溶剂型紫杉醇联合顺铂的方案的客观缓解率（ORR）分别是50.3% vs. 26.4%，中位无进展生存期（PFS）分别为6.4个月 vs. 5.3个月，均有显著差异[5]。新型化疗药物紫杉醇聚合物胶束对比传统化疗药物显示更好的疗效和安全性。新型化疗药物和免疫疗法联合是否能产生更好疗效、更多获益、更好生活质量，是临床医生关注的方向之一。在前不久落幕的ASCO大会上，由史美祺教授牵头开展的一项研究首次探索了紫杉醇聚合物胶束联合替雷利珠单抗在鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示联合模式疗效卓越，主要终点ORR达到84.4%，疾病控制率（DCR）达到100%[6]。可见，替雷利珠单抗联合新型化疗药物显示出更加卓越的有效率。期待这种联合模式能够得到更大型临床研究的验证，有望改变未来临床实践。
第二项研究聚焦脑转移患者，脑转移患者预后较差，临床研究入组通常有严格限制。目前免疫治疗在脑转移患者中的疗效不是很明确，多数是一些辅助性研究。探索免疫治疗在这部分患者人群中疗效具有重要意义。同样今年ASCO大会上张力教授牵头的一项多中心、前瞻性、开放标签II期研究，评估了替雷利珠单抗联合化疗用于脑转移晚期非鳞NSCLC的疗效。研究纳入无症状、未经治疗脑转移或者局部放疗后稳定脑转移患者，36例患者接受了4个周期替雷利珠单抗联合培美曲塞/铂类，后续再采用替雷利珠单抗+培美曲塞维持治疗，直至疾病进展或者31个周期，主要终点是1年PFS率。中位随访12.3个月时，22%患者仍没有进展，1年PFS率为36.8%，中位PFS为7.5个月，ORR、DCR分别是 50%、90.6%，中位OS未达到，1年OS率为70.5%。1年颅内PFS率是56.6%，初治和经治脑转移患者1年颅内PFS率达45%、100%，颅内ORR为56.7%，初治和经治患者ORR分别为53%、75%，联合方案安全性好，没有发生新的不良事件[7]。总体上，替雷利珠单抗+化疗在脑转移非鳞NSCLC中显示有临床意义的抗肿瘤活性，耐受性良好，期待后续该联合方案得到更大规模临床研究的证实。临床实践中该联合方案在脑转移患者中显示出较好的疗效。
免疫联合疗法在驱动基因阳性患者中的应用不是很明确，有多项研究公布相关数据。其中最重要的一项研究是去年陆舜教授牵头的ORIENT-31，免疫联合化疗基础上加入抗血管生成药物显著改善了EGFR突变NSCLC患者EGFR-TKI耐药后标准治疗的局面。免疫治疗在EGFR-TKI耐药患者中初现曙光。去年ESMO-IO大会上，韩宝惠教授牵头的一项研究也取得进展。这是一项II期研究，探索了替雷利珠单抗＋化疗用于EGFR突变非鳞NSCLC在EGFR-TKI耐药后的疗效和安全性。两个队列分别是替雷利珠单抗＋化疗和替雷利珠单抗＋化疗＋贝伐珠单抗。研究者公布了替雷利珠单抗＋化疗的结果，替雷利珠单抗＋化疗组的中位PFS是7.6个月，1年PFS率为23.8%，ORR、DCR分别为56.5%、87.1%，在包括不同突变类型以及既往不同治疗方案等亚组均观察到更好的有效率[8]。结果提示，替雷利珠单抗＋化疗是这部分患者的潜在有效选择。免疫联合疗法在驱动基因阳性患者中有较大应用潜力。基于该队列的结果，再加入贝伐珠单抗可能会取得更好疗效，期待后续结果。
迎难而上，精准预测、多种联合模式是探索方向
李宝秀教授：多项研究显示，免疫治疗为晚期患者带来更长生存，但仍然有很多问题亟需解决。首先，免疫治疗用于晚期患者时，单药在PD-L1高表达患者的有效率约为30%~50%，并不是所有患者对免疫治疗都有应答并能取得获益。对于无法获益的人群，可能要开发一些精准预测软件，例如人工智能时代Chat GPT，或者寻找更精准的指标。目前能预测免疫疗效的生物标志物有PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、微卫星不稳定以及一些肿瘤负向调控基因、正向调控基因等可能对免疫治疗有一定预测作用。筛选免疫治疗获益最多优势人群是目前及未来需要探索的方向之一。
第二，III期（IIIA/IIIB/IIIC期）NSCLC是一种需要多学科团队管理的异质性很强的疾病。对于不可手术切除NSCLC，同步或序贯放化疗序贯免疫巩固治疗是目前的标准疗法，免疫治疗的加入使这部分患者的疗效和生存得到改善。目前有大量研究正在进一步探索和细化免疫治疗在这部分患者的应用，包括同步放化疗序贯不同免疫疗法、同步放化疗联合免疫序贯免疫巩固治疗、免疫诱导治疗、新辅助免疫治疗＋同步放化疗序贯免疫巩固治疗等的多种联合模式。目前有些研究已显示出免疫联合模式的有效性和安全性。
[1]中华肿瘤杂志2023年3月第45卷第3期（2016年中国恶性肿瘤流行情况分析）
[2] Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023 Jan;73（1）:17-48.doi: 10.3322/caac.21763. PMID: 36633525.
[3] 2023版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌指南.
[4] Dolladille C, Ederhy S, Sassier M, et al. Immune Checkpoint Inhibitor Rechallenge After Immune-Related Adverse Events in Patients With Cancer. JAMA Oncol. 2020 Jun 1;6(6):865-871. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.0726. PMID: 32297899; PMCID: PMC7163782.
[5] Shi M, Gu A, Tu H, et al. Comparing nanoparticle polymeric micellar paclitaxel and solvent-based paclitaxel as first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an open-label, randomized, multicenter, phase III trial. Ann Oncol. 2021 Jan;32(1):85-96. doi: 10.1016/j.annonc.2020.10.479. Epub 2020 Oct 29. PMID: 33130217.
[6] Efficacy and safety of polymeric micelle paclitaxel (Pm-Pac) plus Tislelizumab and Carboplatin for first-line treatment of patients with advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer.Abstract 9036. 2023 ASCO.
[7] Tislelizumab Plus Chemotherapy in Patients with Advanced Brain Metastases of Non-squamous Non small Cell Lung Cancer: A Multicenter, Prospective, Open-Label Phase 2 Study.Abstract 9080.2023 ASCO.
[8] Tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (chemo) for EGFR-mutated non-squamous non-small cell lung cancer (nsq-NSCLC)failed to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) therapies: the primary analysis. 2022 ESMO-IO. Poster No：136P.
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