III期非小细胞肺癌具有高度异质性，传统标准治疗模式疗效有限，而随着免疫时代的到来，其诊疗模式与治疗结局也发生了翻天覆地的变化，特别是PACIFIC研究与GEMSTONE-301研究带来了革命性的改变。由上海市肺科医院许亚萍教授团队吴磊磊博士为第一作者撰写的综述《放射联合免疫检查点抑制剂治疗不可切除的局部晚期非小细胞肺癌:协同机制、现状、挑战和方向》于近日发表在Cell Communication and Signaling（IF：8.4）杂志，对III期不可切非小细胞肺癌的治疗现状及挑战进行了深入探讨。【肿瘤资讯】特别邀请到上海市肺科医院的许亚萍教授对此热点问题进行分享。
通讯作者
上海市肺科医院 放疗科主任
主任医师、教授、博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专业委员会 常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）转化医学专业委员会 常委
中国抗癌协会肿瘤放射防护专业委员会 常委
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会 常委
中国肿瘤放射治疗联盟（CRTOG）执行委员会 副主任委员
中国肿瘤放射治疗联盟（CRTOG）肺癌工作委员会 副主任委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会 常委
中国医师协会放疗专业委员会 委员
中国医疗保健促进会胸部肿瘤分会 委员
上海市抗癌协会转化医学专业会员会 主任委员
CRTOG第一届放疗免疫工作委员会上海分会 副主任委员
上海市抗癌协会免疫与靶向治疗专业委员会 常委
上海市抗癌协会放疗专业委员会 常委
上海市女医师协会肺癌专业委员会 常委
擅长肺部肿瘤精准放疗以及与化疗、免疫、靶向等的多学科综合治疗。
发表专业学术论文120余篇，其中SCI论文50余篇，主编主译著作8部。主持国家自然科学基金2项。
获国家科技进步二等奖1项（第五完成人）、上海市抗癌科技一等奖1项（第一完成人）、上海市医学科技奖三等奖1项（第一完成人）。
第一作者
山东大学临床医学学士、肿瘤学硕士
主要研究方向为肺癌放射免疫、分子影像
师从于金明院士、许亚萍教授
第一、共一发表SCI论文8篇，累计40余分，单篇最高37次引用
第一作者发表中文论文1篇
于ASTRO、WCLC、CCO、CSCO等会议壁报交流
免疫加持疗效凸显，放化疗后免疫巩固成为标准治疗模式
许亚萍教授：中国约有1/3的非小细胞肺癌患者初诊时为III期，其5年生存率约在13%-36%。III期非小细胞肺癌属于高度异质性疾病，且大多数肿瘤无法通过手术清除。对于不可切除的III期非小细胞肺癌，传统标准治疗模式是根治性同步放化疗或序贯放化疗，但其疗效疗效欠佳。为此，国内外研究者们进行了积极探索。
国际多中心临床试验PACIFIC研究首次证实了同步放化疗后加入免疫巩固治疗可显著改善不可切除的III期非小细胞肺癌患者的生存，中位无进展生存期（PFS）为16.8个月，5年总生存（OS）率高达42.9%。该研究为这一类患者群体的诊疗带来了革命性的改变，推动同步放化疗后免疫巩固成为III期非小细胞肺癌患者的标准治疗。
GEMSTONE-301为全球首个探索cCRT/sCRT后免疫巩固治疗的Ⅲ期临床研究，首次证实PACIFIC模式的有效性。对于不能耐受同步放化疗的患者，GEMSTONE-301研究解答了序贯放化疗后免疫巩固治疗能否获益的问题。研究共纳入中国50家中心的381例患者，结果表明，舒格利单抗巩固治疗显著延长PFS，疾病进展或死亡风险显著降低35%。
PACIFIC研究与GEMSTONE-301研究均证实了放化疗后加入免疫巩固治疗的优势，两项研究PFS的HR值非常相近（0.72 与0.65），提示免疫巩固治疗在两项研究中实现了基本一致的获益，可将III期不可切非小细胞肺癌患者的疾病进展风险下降30%左右。目前，中国CSCO指南和美国NCCN指南均推荐局晚期不可切除非小细胞肺癌患者采用放化疗后使用免疫检查点抑制剂巩固治疗。
覆盖人群更广、安全性更佳，GEMSTONE-301研究结果更契合中国实践
许亚萍教授：GEMSTONE-301研究旨在评估抗PD-L1舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期非小细胞肺癌患者中的有效性和安全性。研究入组的381例患者中，有33.3%此前接受了序贯放化疗，IIIA、IIIB、IIIC期患者分别占28%、55%和16%。由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为10.5个月和6.2个月，舒格利单抗组显著降低了35%的疾病进展或死亡风险（HR=0.65，P=0.0012）。序贯放化疗后舒格利单抗组的中位PFS为8.1个月，安慰剂组为4.1个月，HR = 0.57（ 95% CI为0.38~0.87）；同步放化疗后舒格利单抗组的中位PFS为15.7个月，安慰剂组为8.3个月，HR = 0.71（ 95% CI为0.50~1.00）。这一结果说明，无论是同步放化疗还是序贯放化疗，舒格利单抗免疫巩固治疗均能实现临床获益。
对于中国III期不可切非小细胞肺癌患者而言，GEMSTONE-301研究更具指导意义：
第一，该研究主体以中国患者为主。GEMSTONE-301研究与PACIFIC研究不同，研究对象以中国肺癌患者为主，更贴合中国临床实践。
第二，覆盖人群更广。对于不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌患者，有相当数量的患者无法耐受或不可及同步放化疗，故接受序贯放化疗更常见。如前所述，PACIFIC研究没有包含序贯放化疗治疗模式，而GEMSTONE-301研究除了同步放化疗患者外，还纳入了序贯放化疗患者，覆盖人群更广。虽然序贯放化疗后舒格利单抗巩固治疗OS尚未达到，但呈现出明显的获益趋势，且显著降低43%的疾病进展或死亡风险。
第三，安全性更佳。GEMSTONE-301研究证实，患者同步放化疗或序贯放化疗后使用PD-L1抑制剂进行免疫巩固治疗副作用发生率不高，治疗相关的间质性肺炎发生率仅为3%。
基于GEMSTONE-301研究开创性的积极结果，舒格利单抗已于2022年6月在我国获批用于同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌患者的巩固治疗，成为目前唯一同时覆盖Ⅲ期和IV期非小细胞肺癌的PD-L1抗体，为中国晚期肺癌患者提供了新的治疗选择。在2023年4月更新的《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中也将GEMSTONE-301模式的推荐等级上调至Ⅰ级推荐。这既是对GEMSTONE-301研究数据的认可，也是对于这种针对不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌患者标准治疗模式的认可。
细分免疫耐药种类，具体分析制定针对性方案
许亚萍教授：免疫检查点抑制剂耐药给晚期或转移性肺癌患者预后的改善带来了严重阻碍。PACIFIC研究表明，49.0%的患者完成了12个月的免疫巩固治疗，31.3%的患者因疾病进展而停药；免疫巩固治疗进展后使用免疫检查点抑制剂再治疗效果不佳，因此对于免疫巩固治疗期间和之后发生进展的局部晚期非小细胞肺癌的患者，不推荐再次使用同样的免疫检查点抑制剂或免疫与化疗联合的方案。
耐药进展根据不同的情况，可分为原发性与继发性耐药。对于免疫治疗继发性耐药者，其在晚期非小细胞肺癌中最常见的模式是寡进展，并且预后相比全身进展要好。局部放疗是消除寡进展病灶、克服免疫继发耐药的最佳选择。一般建议采用立体定向放射治疗（SBRT）或大分割放疗，或是基于疾病部位和肿瘤负荷选择风险相适应的方案，尽量给予局部可以持久控制的剂量和分割方案。
探索生物标志物人群筛选，肺癌精准个体化治疗未来已来
许亚萍教授：尽管免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌中的应用越来越广泛，但仍有部分患者难以从免疫治疗中获益。因此，基于潜在生物标志物的患者筛选对于指导免疫治疗的使用至关重要。肿瘤PD-L1表达水平是已被确证的生物标志物。在PACIFIC研究中，度伐利尤单抗在肿瘤PD-L1 < 25%的患者中实现了PFS改善，然而事后分析表明，PD-L1 < 1%的患者未能达到OS获益。2022年ASCO发表的研究（摘要编号：8550）则表明，同步放化疗后接受PD-L1单抗治疗的III期不可切除非小细胞肺癌患者中，肿瘤PD-L1 < 1%的患者生存率明显低于肿瘤PD-L1 1%~50%和> 50%的患者。因此，肿瘤PD-L1表达相对较高的非小细胞肺癌患者往往对免疫检查点抑制剂反应更好，生存期更长。
肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性/错配修复缺陷（MSI/dMMR）也被认为能够预测免疫检查点抑制剂的疗效。其中，根据KEYNOTE-158试验的结果，美国FDA已经批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于TMB≥10个突变/Mb的任何肿瘤患者。然而，由于需要反复活检进行动态监测，且预测及预后价值在不同肿瘤中存在差异，上述指标的临床价值仍然存在争议，未来能否切实应用于临床还有待证实。
循环肿瘤DNA（ctDNA）能够便捷地满足动态监测和活检的需求，有助于检测残留病灶，因而在非小细胞肺癌中极具应用前景。此外，还有多种生物标志物处于早期探索阶段，如肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等。
谈及放疗方案个体化，如放疗的范围、剂量和分割模式等对于非小细胞肺癌病灶的局部控制和预后至关重要，不可切除的局部晚期肺癌标准的方案是60-70Gy，6-7周，每周5次，每次2Gy。随着精准放疗时代的到来，立体定向的大分割放疗在肺癌治疗中的地位凸显。其特征为肿瘤局部高剂量，肿瘤周围剂量骤减，旨在精准消除病灶，保护周围健康组织和淋巴细胞。有数据表明，大分割的立体定向放疗不仅对局部病灶疗效突出，还可以更好地协同免疫检查点抑制剂的疗效。在2023年ASCO年会上，报道了多项局晚期非小细胞肺癌新辅助SBRT联合免疫治疗的突破性进展，例如，SAKK 16/18试验显示，新辅助化疗联合免疫及放疗治疗III-N2非小细胞肺癌患者未增加不良反应，中期结果显示病理反应良好；新辅助同步放化疗加度伐利尤单抗治疗可切除的局部晚期非小细胞肺癌安全性可控，疗效较好；而SACTION-01研究中新辅助SBRT联合免疫化疗在EGFR野生型非小细胞肺癌患者中更是带来了高达87%的主要病理缓解（MPR）率和60.9%的病理完全缓解（pCR）率。
对于不适合手术的早期非小细胞肺癌，SBRT一直为标准治疗方案；对于不可手术切除的局部晚期非小细胞肺癌，目前也有多项研究正在探索SBRT在免疫联合治疗中的价值。
多学科诊疗顺势而生，助力患者更好生存
许亚萍教授：当前肺癌治疗已经从局部根治手术为主的局部治疗，发展到手术、放疗与全身治疗并重的综合治疗模式，靶向药物与免疫治疗的出现使得这一领域更为强调治疗的个体化与精准化。因此，临床实践中的治疗模式应当顺应治疗手段的发展，注重患者的全程管理与多种疗法的协同作用，多学科诊疗（MDT）模式也因此应运而生，有望进一步推动癌症诊疗的变革。
此外，MDT模式需要综合多学科意见，对临床医生的知识储备和沟通技巧有着更高的要求。因此，开展MDT能够助推学科高质量发展，为临床诊疗提供更好的交流平台，也能够为青年医生提供更大的成长空间。与此同时，综合内科、外科、病理科甚至营养康复科等各个科室的沟通结果制定的治疗方案能够更贴合个体化、精准化、全程规范化的临床需求，有助于最大限度的延长患者的生存、提高患者的生活质量。
[1] Wu L, Zhang Z, Bai M, Yan Y, Yu J, Xu Y. Radiation combined with immune checkpoint inhibitors for unresectable locally advanced non-small cell lung cancer: synergistic mechanisms, current state, challenges, and orientations. Cell Commun Signal. 2023;21(1):119. Published 2023 May 23.
材料审批编号：PP-CEJ-CHN-0705
到期日：2024-7-21
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