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【BOA/BOC 2023 China】崔久嵬教授：靶向HER2突变ADC类药物谱新篇，更多创新药物联合应用挑战肺癌领域棘手难题

2023年07月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

汇聚智慧之雨，沐浴学术微风。伴随着夏日雨后的凉风，2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC/BOA）暨Best of ASCO 2023 China在冰城哈尔滨盛大召开。来自全国各地的肿瘤学者，汇聚一堂，共享肿瘤领域学术盛宴。会议期间，【肿瘤资讯】特邀吉林大学第一医院崔久嵬教授分享HER2突变肺癌的治疗现状、重磅进展与未来方向。

专家简介

崔久嵬教授

肿瘤学教授 / 博士生导师

吉林大学第一医院肿瘤中心肿瘤科主任
吉林省生物治疗重点实验室负责人
吉林大学肿瘤研究所副所长
中国临床肿瘤学（CSCO）常务理事
中国抗癌协会第一届青年理事会副理事长
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会常务委员兼秘书长
中国研究型医院生物治疗委员会副主任委员
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会副主任委员
吉林省研究型医院学会肿瘤学分会主任委员
中国肿瘤青年科学家奖获得者
吉林省青年科技奖特别奖获得者

HER2突变肺癌治疗需求未满，新型ADC类药物崭露头角

崔久嵬教授：HER2基因突变在非小细胞肺癌占比约1%~4%^[1]，影响激酶结构域最常见的突变是HER2 20外显子插入突变^[2]。临床实践中，HER2突变肺癌一线治疗选择以化疗为主，包括单纯化疗、化疗联合免疫或贝伐珠单抗。实际上，这部分患者的治疗选择与其它驱动基因阴性患者类似。有研究发现，免疫+化疗用于HER2突变或驱动基因阴性患者的疗效较一致。也有研究发现，化疗联合免疫或化疗联合贝伐珠单抗在这部分患者中的疗效相近。机制方面的研究显示，HER2扩增会抑制免疫相关cGAS-STING信号通路，可能对免疫治疗有负向调控作用。

HER2靶向疗法主要聚焦于化疗耐药的后线治疗探索。主要分为几个探索阶段：第一是非选择性HER2-TKI例如阿法替尼、达可替尼，该类药物疗效欠佳，有效率为不到0~19%^[2]。第二，选择性泛HER2-TKI吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌中取得较好的结果，后续研究者也探索了其在HER2突变非小细胞肺癌领域的疗效，吡咯替尼单药在二线治疗的有效率可达到30%，中位PFS能达到6.9个月，中位OS也能达到14.4个月^[1]。有更多研究探索了联合模式的疗效，例如吡咯替尼联合抗血管生成药物阿帕替尼的有效率可达到51.5%，但中位PFS为6.9个月，中位OS为14.8个月^[3]，可见这种联合模式并没有明显提升疗效和获益。第三，更多研究正在探索中，例如Poziotinib的相关研究，其总体有效率约30%^[2]，但是不良事件（AE）发生率高，尤其是3级及以上AE发生率，这种不耐受性限制了该药物进一步的临床研发。其它药物例如莫博赛替尼用于HER2突变的研究正在试验中。总体上，靶向治疗用于HER2外显子插入突变这部分患者的有效率约为30%，中位PFS约6个月，这远不能满足目前的临床需求。

抗体偶联药物（ADC）在该领域也进行了相关探索，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）早期研究发现其有效率约为44%~50%，中位PFS约5个月^[2]，仍不能满足目前的临床需求。后续ADC类药物德曲妥珠单抗（DS-8201）在该领域的初步探索结果非常惊艳，从DESTINY-Lung01研究看出，德曲妥珠单抗用于经多线治疗非小细胞肺癌患者的有效率能够达到55%，中位PFS达到8.2个月，中位OS为17.8个月^[4]。纵向和横向数值上比较，可以说达到了历史最好的水平。这也是大家非常关注德曲妥珠单抗在肺癌领域应用的原因，美国FDA已批准了肺癌领域的适应症，国内目前也可能正在筹备上市中。德曲妥珠单抗也在HER2过表达患者中开展相关研究，但效果并不如HER2突变，总体有效率约26%^[5]。总体上，德曲妥珠单抗为HER2突变患者带来了新突破。目前研究者也在开展一线治疗领域的研究，DESTINY-Lung04旨在探索德曲妥珠单抗对比目前标准疗法（化疗联合帕博利珠单抗）用于初治患者的疗效，期待未来能为HER2突变患者带来新选择。

ADC类药物突破多瘤种，疗效与HER2过表达成正相关

崔久嵬教授：今年ASCO大会，DESTINY-PanTumor02研究的中期分析结果显示，德曲妥珠单抗在所有实体瘤中的ORR达到37.1%，在HER2高表达（IHC 3+）实体瘤患者中的ORR达到61.3%。DESTINY-PanTumor02从理念上给我们带来很大突破，DS-8201在泛肿瘤中可看到疗效，在不同肿瘤中，HER2（IHC2+）和HER2（IHC3+）患者的疗效不同，疗效与HER2表达呈正相关，高表达患者的疗效更优。我们知道，HER2靶向药物主要针对细胞膜上表达的HER2受体，HER2受体过表达情况下，更多单抗能够识别并结合，这样的情况下，载入细胞的药物浓度更高，针对肿瘤细胞的毒性增加，并且通过“旁观者效应”，释放到周围肿瘤细胞的药物浓度也会增高。因此会出现总体有效率会随着表达增高而增强的现象。

双特异性抗体、ADC类药物将全线出击，有望解决肺癌领域棘手难题

崔久嵬教授：在肺癌领域，ADC类药物治疗发展走在实体瘤治疗的前列，可圈可点。第一，靶向HER2的ADC类药物德曲妥珠单抗在HER2突变患者已取得突破。第二，靶向TROP2的ADC类药物在EGFR突变耐药患者中也有相关探索，有效率可达到60%，有希望为EGFR突变初始EGFR-TKI耐药后治疗带来新选择。

第三，双特异性抗体ADC：双特异性抗体药物有不同组合模式，例如大家比较关注的EGFR/HER3双特异性抗体，目前研究显示出联合化疗在既往治疗耐药患者中产生较好的疗效。今年ASCO大会上，双特异性抗体ADC类药物在EGFR突变型和EGFR野生型非小细胞肺癌患者中均显示了非常好的疗效，ORR分别达到63.2%和44.9%，在鼻咽癌中也显示出较好疗效。这项研究也入选今年BOC大会分子靶向药物和肿瘤生物学专场。大家较熟悉的靶向EGFR/MET双特异性抗体amivantamab已获FDA批准。目前ADC类药物不局限于仅偶联单克隆抗体，正在向偶联双特异性抗体的方向发展，而且在初步临床试验中也看到可喜的结果。未来，ADC类药物和双特异性抗体很可能在肺癌领域取得重大突破。可能体现在几个方面：

第一，挑战一线治疗。这两类药物在临床使用非常方便，其将两种制剂合二为一。目前有多项试验正在探索双特异性抗体+化疗或ADC单药在一线治疗领域的应用，未来可能有新突破。第二，挑战后线治疗。这两类药物不仅单药在后线治疗领域有应用潜力，联合其他疗法包括靶向药物、化疗等都在进行相关探索，是非常有潜力的联合模式。第三，挑战EGFR-TKI耐药后治疗，这将会解决目前较棘手的临床问题。既往多项研究探索了免疫治疗在这部分患者中的疗效，可以看到效果并不是非常令人满意。而ADC类药物和双抗类药物的出现，可能会为这部分耐药患者带来新突破。

参考文献

[1] Zhou C, Li X, Wang Q, et al.Pyrotinib in HER2-Mutant Advanced Lung Adenocarcinoma After Platinum-Based Chemotherapy: A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase II Study. J Clin Oncol. 2020 Aug 20;38(24):2753-2761. doi: 10.1200/JCO.20.00297. Epub 2020 Jul 2. PMID: 32614698.
[2] Riudavets M, Sullivan I, Abdayem P, et al. Targeting HER2 in non-small-cell lung cancer (NSCLC): a glimpse of hope? An updated review on therapeutic strategies in NSCLC harbouring HER2 alterations. ESMO Open. 2021 Oct;6(5):100260. doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100260. Epub 2021 Aug 31. PMID: 34479034; PMCID: PMC8414039.
[3] Yang G, Xu H, Yang Y, et al.Pyrotinib combined with apatinib for targeting metastatic non-small cell lung cancer with HER2 alterations: a prospective, open-label, single-arm phase 2 study (PATHER2). BMC Med. 2022 Aug 29;20(1):277. doi: 10.1186/s12916-022-02470-6. PMID: 36031613; PMCID: PMC9422117.
[4] Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. DESTINY-Lung01 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 Jan 20;386(3):241-251. doi: 10.1056/NEJMoa2112431. Epub 2021 Sep 18. PMID: 34534430; PMCID: PMC9066448.
[5] 975P-Trastuzumab deruxtecan in patients （pts） with HER2- overexpressing （HER2-OE） metastatic non-small cell lung cancer （NSCLC）: Results from the DESTINY-Lung01 trial.2022 ESMO.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-huqin

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