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【阔然开朗】肿瘤相关成纤维细胞的研究进展

2023年07月14日

来源：肿瘤资讯

肿瘤微环境（TME）由肿瘤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、巨噬细胞、细胞外基质、由内皮细胞和周细胞构成的交织血管组成。

^{TME中CAFs与其他细胞的相互作用}

其中，CAFs是TME中重要的细胞成分，由正常的成纤维细胞（NAFs）经肿瘤细胞作用后转化形成。CAFs能分泌特别的细胞因子，合成和重塑细胞外基质，作用于肿瘤细胞，调控肿瘤细胞的增殖、转移和耐药，促进癌细胞的进展和免疫逃逸。此外，CAFs经历表观遗传变化，产生影响肿瘤血管生成、免疫学和代谢的分泌因子、外泌体和代谢物，影响肿瘤的发生与发展^[1]。目前，CAFs的存在通常被认为与患者较差的预后相关，且被认为是一个有吸引力的治疗靶点，深入了解CAFs的复杂性质对于肿瘤患者预后和疗效评估具有重要意义^[2]。

CAFs促进肿瘤增殖

CAFs广泛分布于肿瘤基质中，与肿瘤细胞相互作用密切，促进肿瘤生长。胆管癌中，肝星形细胞来源的CAFs是肿瘤微环境中与肿瘤细胞相互作用最强烈的群体，不同亚型的CAFs可通过不同的受体-配体相互作用直接作用于肿瘤细胞，激活下游信号通路，促进肿瘤生长^[3]。另一方面，CAFs是肿瘤微环境中生长因子、细胞因子和外泌体的主要来源，如TGF-β、VEGF和HGF等，可以间接地促进肿瘤生长^[4]。

CAFs促进肿瘤转移

肿瘤转移是一个多阶段的过程，首先肿瘤细胞突破基底膜迁移和侵入到周围组织，经过内渗、扩散和外渗，少数存活的肿瘤细胞会异位定植于其他组织，最终形成肉眼可见的转移灶。CAFs在肿瘤转移过程中具有重要的促进功能，如原发性乳腺癌中的CAFs会产生大量的SDF-1和IGF-1，有助于癌细胞骨转移^[1]。在乳腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症中，CAFs分泌的TGF-β可诱导TME，除了释放可溶性因子外，CAFs介导的TME重塑也会增强肿瘤细胞的侵袭性。

CAFs与肿瘤耐药

对肿瘤治疗的抗性通常会导致肿瘤进展，许多研究已经发现基质CAFs在肿瘤耐药方面的作用^[5]。在乳腺癌中，CAFs分泌的HGF可以直接刺激ERK-MAPK信号通路激活，介导对BRAF靶向疗法的耐药。在胰腺癌中，CAFs不仅对吉西他滨治疗本身具有抗性，而且还可通过外泌体运输特定蛋白或mRNA引起癌细胞的化学抗性。特定CAFs亚群还可以通过NF-κB信号通路不断分泌IL-6和IL-8，使肿瘤细胞维持干细胞样表型。因此，特定CAFs亚群可以诱导肿瘤治疗抵抗，靶向这些亚群或抑制它们产生的细胞因子是治疗肿瘤耐药的新策略。

CAFs介导肿瘤的免疫调节

CAFs与肿瘤免疫

CAFs分泌的因子会影响肿瘤微环境的其他组成部分，它们可以作用于多种免疫细胞，如CD8⁺ T细胞、调节性T细胞（Tregs）和巨噬细胞，具有免疫调节抑制和促进作用。目前大部分研究认为CAFs的主要作用是免疫抑制，CAFs分泌的免疫抑制分子IL-10、TGF-β和趋化因子配体家族成员（CXCL）可以显著抑制T细胞的增殖活化^[6]。

潜在的治疗靶点

基于上述的机理研究，越来越多的靶向CAFs的治疗方案被提出。研究表明，CAFs亚群与免疫抑制之间存在联系，针对这些免疫抑制CAFs亚群的治疗干预与免疫疗法具有研究和转化的潜力。例如，CXCR4拮抗剂Motixafortide（BL-8040）可以抑制FAP⁺ CAFs驱动的免疫抑制CXCL12-CXCR4轴，并在胰腺癌患者中开展了与免疫和/或化疗联合研究的II期临床试验 (NCT02826486)^[7]。CAFs还可以通过复杂的相互作用直接或间接调节TME内其他细胞类型的功能，甚至可能调节微生物群，提供了潜在的治疗靶点。

靶向CAFs抗癌治疗的主要策略

针对CAFs的靶向治疗，主要有三种方法^[8]：1. 目前的治疗主要集中在使用CAR-T细胞、DNA疫苗和抗FAP抗体，靶向和去除FAP⁺ CAFs。2. 直接针对CAFs效应功能，阻断炎症或免疫抑制因子的作用。3. 将CAFs从促炎状态转变为免疫抑制状态，或者反之，诱导或破坏诱导程序。

总结

作为一个潜在的新型治疗靶点，CAFs一直被重点关注并深入研究，但许多针对CAFs或相关基质成分的治疗策略未能显著改善临床结果，主要是因为CAFs是一类异质性群体，不同的CAFs亚群在肿瘤的免疫调控方面也有着不同的作用，这就强调了深度剖析CAFs异质亚群及其功能的重要性^[2]。通过多重荧光免疫组化（mIHC）等多组学技术在临床前和临床研究中对CAFs亚型进行全面表征和功能研究，可能为了解CAFs在调控抗肿瘤研究中的作用提供新思路，并发现影响肿瘤进展的新型分子靶点和通路。

参考文献

1. Chen X, et. al., Turning foes to friends: targeting cancer-associated fibroblasts. Nat Rev Drug Discov. 2019 Feb;18(2):99-115.
2. Chen Y, et. al., Clinical and therapeutic relevance of cancer-associated fibroblasts. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Dec;18(12):792-804.
3. Affo S, et. al., Promotion of cholangiocarcinoma growth by diverse cancer-associated fibroblast subpopulations. Cancer Cell. 2021 Jun 14;39(6):883.
4. Pape J, et. al., Cancer-associated fibroblasts mediate cancer progression and remodel the tumouroid stroma. Br J Cancer. 2020 Sep;123(7):1178-1190.
5. Liu X, et. al., CD16⁺ fibroblasts foster a trastuzumab-refractory microenvironment that is reversed by VAV2 inhibition. Cancer Cell. 2022 Nov 14;40(11):1341-1357.e13.
6. Davidson S, et. al., Buckley CD. Fibroblasts as immune regulators in infection, inflammation and cancer. Nat Rev Immunol. 2021 Nov;21(11):704-717.
7. Bockorny B, et. al., BL-8040, a CXCR4 antagonist, in combination with pembrolizumab and chemotherapy for pancreatic cancer: the COMBAT trial. Nat Med. 2020 Jun;26(6):878-885.
8. Caligiuri G, et. al., Activated fibroblasts in cancer: Perspectives and challenges. Cancer Cell. 2023 Mar 13;41(3):434-449.

排版编辑：肿瘤资讯-lynn

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