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中国好声音：刘先领教授、杨农教授团队发表研究开创胸部放疗联合免疫治疗ES-SCLC新模式

2023年07月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

IMpower133与CASPIAN两项研究的成功，将广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）尘封多年的总生存期（OS）数据刷新，也一举建立了免疫检查点抑制剂联合化疗的全新一线标准治疗模式。为进一步提高该模式的疗效，研究者们尝试探索更多联合治疗思路以改善患者生存。
中南大学湘雅二医院肿瘤中心刘先领教授团队率先提出在ES-SCLC标准治疗两周期肿瘤大幅退缩后，将胸部放疗加入ES-SCLC一线治疗的设想，并联合湖南省肿瘤医院杨农教授团队开展了多中心前瞻性II期临床研究，以探索放疗与化疗及免疫治疗联合的安全性及最佳组合模式。近日，该研究在国际期刊《Frontiers in immunology》（IF 8.7，JCR 1区，中科院TOP期刊）杂志发表，为放疗联合免疫在ES-SCLC中的应用提供了重要循证医学依据。

专家介绍

刘先领

主任医师，医学博士，博士生导师

中南大学湘雅二医院桂林医院党委书记，院长
中南大学湘雅二医院肿瘤中心主任，临床肿瘤学教研室主任
享受国务院政府特殊津贴专家
桂林市漓江学者
美国德克萨斯大学圣安东尼奥医学中心博士后
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
CSCO胆道肿瘤/患者教育专委会常委
中国抗癌协会肿瘤化疗/肺癌专委会委员
湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专委会主委
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会主委
湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长
湖南省肺癌多学科联盟副主委
湖南省抗癌协会肿瘤精准/肿瘤转移专委会副主委
湖南省抗击新冠肺炎疫情先进个人、记大功
湖南省优秀共产党员

杨农

中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院/湖南省肿瘤医院，肿瘤内科教研室主任

肺胃肠肿瘤内科主任
主任医师，博士生/后导师
国家科技重大专项首席专家
国家药监总局CDE审评专家
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任
湖南省肿瘤诊疗医疗质控中心副主任
湖南“225”工程医学学科带头人

社会任职
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
中国临床肿瘤学会理事及肿瘤免疫治疗专委会、非小细胞肺癌专委会、药物研发专委会委员
中国抗癌协会青委会、抗肿瘤药物专委会常委、肺癌专委会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员
中国老年医学会肿瘤学分会委员
CTONG主要研究者
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专委会主任委员、化疗专委会候任主委

马芳

医学博士，副主任医师，硕士生导师

中南大学湘雅二医院肿瘤中心胸部肿瘤专科副主任
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会委员
湖南省老年医学学会食管癌分会主委
湖南省老年医学学会临床肿瘤学分会副主委
湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委兼秘书
湖南省医学会放射肿瘤学专委会胸部肿瘤学组委员
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会/肿瘤靶向治疗专委会常委
湖南省医促会肺癌专委会/肿瘤分子靶向与免疫治疗专委会副主委
湖南省医促会精准放疗与人工智能专委会常委
湖南省健康管理学会肿瘤免疫与靶向治疗管理专委会副主委
湖南多学科协作肺癌诊治联盟常委
美国威斯康星大学麦迪逊分校访问学者

刘超愿

中南大学湘雅二医院肿瘤中心主治医师，肿瘤学博士

中共党员，美国Emory大学访问学者，湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会第一届青年委员；湖南省老年医学学会食管癌分会第一届委员；湖南省老年医学学会肿瘤研究与转化分会第一届青年委员。主持湖南省自然科学基金一项，参与三项国自然基金，发表SCI多篇。

曾亮

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院

湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心副主任
肺/胃肠内科副主任医师
国家自然科学基金获得者
湖南省委组织部“湖湘青年英才”
CTONG/CSCO基金获得者
中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专业委员会委员
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学委员会青委/秘书
《肿瘤药学》杂志编委
以第一作者在《Journal of Clinical Oncology》、《Journal of Thoracic Oncology》、《lung cancer》等国际期刊发表SCI论文15篇。

研究背景

小细胞肺癌（SCLC）在肺癌中占比约为15%，恶性程度高、发展快、易发生转移，大量患者初诊时已经处于广泛期^[1,2]。此前，ES-SCLC的标准治疗方案是化疗，对于化疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者，可接受进一步的胸部放疗，但尽管如此，该模式的患者获益较为有限。

免疫治疗的发展改变了ES-SCLC的治疗格局，并建立了以PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗为主的全新标准治疗模式。而放疗与免疫治疗的协同增效作用一直受到研究者的关注，例如在PACIFIC研究中，同步放化疗后序贯免疫治疗的模式为III期非小细胞肺癌患者带来生存获益^[3]。但在ES-SCLC中，放疗联合标准免疫治疗模式的安全性和疗效数据有限。本次，刘先领教授团队发起的这项研究(NCT04636762)探索了一线标准免疫联合化疗基础上增加大分割胸部放疗的疗效和安全性。

研究设计

这项开放标签、单臂、多中心、II期临床研究纳入40例国内患者，所有患者接受诱导、联合、维持三个阶段的治疗。第一阶段为2周期（1周期21天）的顺铂/卡铂+依托泊苷+阿替利珠单抗，如果患者在诱导阶段后疾病未出现进展，则进入联合阶段，即在第3周期的治疗中增加总剂量30-45Gy/10-15f的同步胸部放疗，期间研究者也可以对转移灶进行放疗照射。同步放疗结束后，患者接受第4周期免疫联合化疗，随后接受阿替利珠单抗单药的维持治疗直至无法耐受的毒性或疾病进展，最长2年，维持治疗期间同时允许预防性颅脑照射。研究主要终点为安全性和耐受性，次要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。

主要结果

2020年6月6日至2021年11月31日期间，共纳入中国三个中心40例患者。

表1. 患者基线特征

安全性数据：40例患者全部接受安全性评估，97.5%患者（39例）出现了任意级别不良事件（AEs），最常见（≥20%）AE为贫血（62.5%）、白细胞减少（52.5%）、脱发（35%）、恶心（30%）、甲状腺功能障碍（25%）、食欲下降（22.5%）与疲乏（20%）。此外，22.5%患者（9例）发生3-4级AEs，最常见为白细胞减少（12.5%）。3例患者因AEs导致治疗中止，没有患者因治疗而死亡。

表2. 安全性数据汇总

PFS：截止2022年10月26日，中位随访时间14.2个月（6.8-28.7），中位PFS为8.6个月（95%CI，6.1-11.1），12个月PFS率达到27.5%。

图1. PFS KM曲线

客观缓解率：根据研究者的评估，32例患者（72.7%）达到PR，疾病控制率（DCR）达到90.9%。

表3. 研究者评估的疗效数据

图2. 患者最佳缓解状况

刘先领教授点评

以卡铂/顺铂+依托泊苷为核心的ES-SCLC标准一线方案在过去近40年间始终未能取得突破，其为患者带来的8-11个月OS保持了多年的“尘封”，直至IMpower133及CASPIAN研究的成功才终被改写^[4-6]。

不过，PD-L1抑制剂联合化疗的治疗模式，虽然较传统纯化疗模式有所突破，为患者带来了12-13个月的中位OS，但仍然难以令人满意。临床中仍然亟待探索疗效更佳的创新治疗模式。

放疗是与手术、化疗并列的三大抗肿瘤治疗手段之一，在肺癌的治疗中，放疗也是重要的治疗方案，特别是在ES-SCLC的治疗中，大型III期随机对照CREST研究显示，对于化疗后达到缓解的患者，增加放疗可进一步改善PFS和OS^[7]。目前ES-SCLC已进入免疫治疗时代，令人关注的是放疗对肿瘤微环境的影响，其带来的免疫协同效应似乎有进一步提高免疫治疗疗效的可能。

我们牵头开展的这项研究创新性地选择了临床预后更差、更需改善疗效的ES-SCLC患者，首次前瞻性探索了ES-SCLC患者接受胸部放疗联合免疫治疗的疗效和安全性。研究中虽然较阿替利珠单抗的IMpower133研究显示了更高的AE发生率，但整体安全谱近似，主要AEs为骨髓抑制与消化道不良反应（食欲下降、恶心等），且未发生因AEs导致的死亡，提示该治疗模式的安全性可管理，短期内的放疗应用安全性在可接受范围内。

经过近两年的随访，研究达到主要终点，结果表明在ES-SCLC一线治疗中同步进行胸部放疗及化疗联合免疫治疗的新模式具有良好的安全性，并表现出对患者的PFS改善。虽然研究样本数较小，但随着后续数据的进一步成熟，期待该模式能为患者带来OS获益。

总体看来，该研究显示出放疗联合免疫模式在ES-SCLC中的安全性及疗效改善，虽然该研究样本量较小，且为开放标签、单臂研究，但依然为该模式的应用潜力提供了重要的循证医学依据，进一步期待该模式在更大规模临床研究中的探索。

参考文献

[1] Cristea S, Sage J. J Thorac Oncol (2016) 11(8):1233–41.
[2] Hellmann MD, et al. Cancer Cell (2018) 33:853–861.e4.
[3] Antonia SJ, et al. N Engl J Med (2017) 377(20):1919–29.
[4] Seckl MJ, et al. J Clin Oncol (2017) 35:1506–14.
[5] Horn L, et al. N Engl J Med (2018) 379(23):2220–9.
[6] Paz-Ares L, et al. Lancet (2019) 394(10212):1929–39.
[7] Slotman BJ, et al. Lancet (2015) 385(9962):36–42.

责任编辑：Yuno
排版编辑：Crystal

2023年07月16日

张歌

广东祈福医院 | 肿瘤内科

首次前瞻性探索了ES-SCLC患者接受胸部放疗联合免疫治疗的疗效和安全性

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张歌

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2023年07月16日

李明德

阳谷县七级镇中心卫生院 | 中西医结合科

这是个很不错的免疫治疗新的方案！