该案例来源:北京协和医院
疾病简介:
微卫星是分布于基因组中的简单重复序列 ,MMR蛋白修复DNA碱基错配,有利于DNA复制高保真性,MMR蛋白功能,异常会导致MSI-H,dMMR≈MSI-H,右半结肠(分化差和/或黏液腺癌),肿瘤多淋巴细胞浸润,MSI-H的肠癌占总体结直肠癌的10-15%,分期越晚,MSI-H比例越低IV期肠癌中比例约占4-5%。
病例简介:
诊断(右半结肠低分化腺癌)+手术治疗+术后复发+免疫治疗帕博利株单抗2程+影像学评估SD缩小。
病史摘要:
患者,女,76岁
初诊时间:2020年11月
主诉:腹痛伴呕吐半年
个人史:胆结石,慢性胆囊炎30余年;40年前行宫内节育器置入术。适龄婚育,配偶因“肺癌”行肺叶切除术(具体不详),孕4产3,1子2女体健
家族史:父亲78岁左右患“直肠癌”,具体不详
查体:ECOG1分,Ht144cm,Wt49Kg,BSA1.38m2,BP124/68mmHg,HR83bpm,左颈部可及肿大淋巴结,大小约2cm,心肺查体无殊,腹部可及包块,大小约8cm,无明显压痛,反跳痛
辅助检查:
2020-11-04 腹部CT平扫示:回肠部肠壁增厚,末端回肠受累可能,其近端回肠肠腔扩张
2020-11-08行结肠镜检查,示回盲部附近巨大环腔占位性病变,考虑恶性可能
初诊印象(initial impression):
考虑“不全肠梗阻”,(回盲部)恶性肿瘤,结合免疫组化,考虑为分化差的癌
实验室检查:
血清肿瘤标记物:CEA、CA199均正常范围
影像学检查:
胸部CT:
腹盆增强CT:
病理检查:(回盲部)恶性肿瘤,结合免疫组化,考虑为分化差的癌
基因检查:IHC:AE1/AE3(+), Ki-67(80%+), CK7(-), CK20(-), Syn(-), CgA(-), PAX-8(-), TTF-1(-)
双肺多发小结节,双肺多发肺大泡,肺中叶、左肺上叶舌段及双肺下叶散在淡片
末段回肠、升结肠起始处肠壁不均匀增厚,黏膜面明显强化,考虑恶性病变,病灶周围系膜上级右侧髂血管旁多发增大淋巴结
成员:肿瘤内科赵林,基本外科康维明,放疗科晏俊芳,肿瘤内科张智旸
手术:
2020-11-17基本外科行腹腔镜回盲部结肠癌根治术(升结肠-回肠功能性端端吻合,D3)
术中探查肝脏、胃小肠未见异常,盲肠、升结肠起始段见巨大肿物,直径约10cm,周围肠系膜内多发肿大融合淋巴结,约3cm
术后病理:右半结肠低分化腺癌,部分黏液腺癌,侵透肠壁全层并累及浆膜,侵及回盲瓣和小肠;淋巴结转移癌(6/18);可见脉管内瘤栓及神经侵犯,另可见结肠管状腺瘤2枚,阑尾广基锯齿状病变(SSL)
免疫组化:MLH-1(-),PMS-2(-),MSH-2(+),MSH-6(+),Her-2(0),CgA(-),Syn(-),AE1/AE3(+),CDX-2(+),CK7(-),CK20(-),EMA(+);EBER ISH(-)。
术后病理分期:pT4bN2a,至少ⅢC期
术后辅助治疗:
结合患者及家属意愿,术后暂未行化疗
此后中药治疗,患者逐渐出现背痛,影响睡眠,可进流食,进食后仍有腹痛、腹胀、伴恶心,间断呕吐胃内容物,有排气、排便,诉左侧颈部可及结节
2021-02-26门诊复查血清肿瘤标记物:CA125 91.3U/ml,CEA、CA199均正常范围
术后复发监测:
复查胸腹盆增强CT:与2020-12-18本院老片比较:新见左侧颈根部、锁骨上窝多发肿大淋巴结
术区周围、肠系膜区、腹膜后、左侧腹壁多发软组织密度肿块,呈不均匀强化,部分血管受包绕,较前明显增大、增多
新见盆腔积液
术后三月影像变化:
依据手术病理NGS检测结果:
结合辅助检查:
2021年02月底 完善免疫治疗前检查:
血常规正常;生化: AST 75U/L,ALT 73U/L,LD 271U/L
心肌酶、BNP、心电图均正常
甲功2+甲功3(-);补体2项+免疫球蛋白3项:IgA 5.71g/L,余(-)抗核抗体谱(17项):Ro 52 弱阳性(+),余(-)
入院诊断:
回盲部结肠低分化腺癌(MSI-H,BRAF突变)
腹腔镜右半结肠癌根治术后(pT4bN2aMx,至少ⅢC期)
左颈部、腹膜后及腹壁多发转移(M1,IV期)
胆囊多发结石伴胆囊炎
双肺多发小结节
双肺多发肺大泡
治疗决策:
2021-3开始行第1程帕博利珠单抗治疗,具体为:可瑞达200mg iv Q3w
患者诉第1程治疗后,腹痛即出现好转,未再出现呕吐、排气排便减少等表现
2程免疫治疗后(2021-4)患者诉颈部淋巴结较前明显缩小,行第1次评估
2程治疗后评估:
影像学评估SD缩小。
不良反应:出现甲状腺功能减低,考虑免疫治疗相关,加用优甲乐50μg qd。
基线:
2程免疫治疗后:
随访及预后:
6程后靶病变总直径缩小37.2%,总评为PR
10程治疗后复查胸腹盆增强CT,病灶进一步缩小,评估为持续PR,此后评估病灶稳定,末次评估2022-1
肝功能:ALT 73 → 7U/L,LDH 271→ 190U/L
炎症指标:TNF-a 24.4→15 pg/ml
肿瘤标记物:CA125 91.3 → 53.6 → 33.9U/ml,CEA、CA199均正常范围
患者目前已完成免疫治疗15程,体力明显好转,体重较前增加5kg
诊断:回盲部恶性肿瘤
手术治疗:
术后病理:回盲部结肠低分化癌,术后病理MSI-H,BRAF突变
腹腔镜右半结肠癌根治术后(pT4bN2aMx,至少ⅢC期)
左颈部、腹膜后及腹壁多发转移(M1,IV期)
术后复发行免疫治疗:
第1程帕博利珠单抗治疗
患者诉第1程治疗后,腹痛即出现好转,未再出现呕吐、排气排便减少等表现。
2程免疫治疗后(2021-4)患者诉颈部淋巴结较前明显缩小,行第1次评估
治疗后评估:影像学评估SD缩小
点评:
这是一例典型的右半结肠癌的病例,以消化道梗阻起病,且有消化道肿瘤家族史。术前临床分期cT3-4N1-2M0,由于存在梗阻,因此选择了手术治疗,术中探查可见肠系膜中多发肿大融合淋巴结,术后病理亦证实存在淋巴结转移。术后病理分期pT4bN2a,IIIc期结肠癌。免疫组化提示dMMR,术后NGS检测提示MSI-H,BRAF基因 15号外显子错义突变。按诊疗常规,该病历术后应行术后辅助治疗。结合本人及家属意愿,术后未行治疗。
对于本例结肠癌的治疗过程来说,我们完全同意协和医院MDT团队的意见,在合并梗阻的右半结肠癌病例中,手术的主要目的是解除梗阻,且本病例肿瘤病灶巨大,存在出血和穿孔的风险,因此选择手术治疗可以将这些危险因素一并解除。
对于老年患者,术后治疗的选择需要结合多方面的考量,随着我国进入老龄化社会,公众对于肿瘤的认知越来越充分,患者和家属在治疗中会充分表达自己的意愿。在该例患者中,我们能够看到患者及家属并未在第一时间选择术后的辅助治疗,稍显遗憾。但这也是我们在临床工作中经常会面对的状况。
右半结肠癌合并BRAF基因突变,靶向药物贝伐珠单抗有其应用的指征,有研究表明[Elaine Tan , Junmin Whiting, Hao Xie,et al. BRAF Mutations Are Associated with Poor Survival Outcomes in Advanced-stage Mismatch Repair-deficient/ Microsatellite High Colorectal Cancer. The Oncologist, 2022, 27, 191–197 https://doi.org/10.1093/oncolo/oyab055. ],错配修复基因缺失(MMR-D)转移性结直肠癌(mCRC)患者,BRAF突变和年龄>50岁跟预后差相关,而免疫治疗可改善患者预后。在这篇回顾性分析的文章中发现,BRAF突变在>50岁的女性患者,RAS野生型的结肠癌中更常见。与MSH2/MSH6缺失相比,MLH1/PMS2缺失在>50岁的女性, RAS 野生型的结肠癌患者更常见。本例患者印证了该研究的结论。而BRAF突变患者的OS比BRAF野生型患者更差,中位生存期分别为18.9个月和33.2个月。使用免疫治疗和未使用免疫治疗患者的中位OS分别为48.5和17.2个月。在多变量分析中,免疫治疗(HR 0.49, 95% CI 0.38-0.64, P<0.0001)与预后改善相关。
在右半结肠癌病例中MSI-H仅占20%,但对于这类病例,PD-1抗体即免疫检查点抑制剂具有非常良好的疗效。在KEYNOTE-177临床试验中,帕博利珠单抗组的中位PFS为16.5个月,化疗组为8.2个月,这在mCRC之前的方案中还未看到过,正因为如此,帕博利珠单抗很快被批准为MSI-H/dMMR mCRC患者的一线治疗。并被2023CSCO结直肠癌指南推荐为MSI-H/dMMR 晚期结直肠癌一线优选治疗方案,2024 V1 NCCN结肠癌指南、2024 V1 NCCN直肠癌指南推荐:MSI-H/dMMR的mCRC患者,推荐免疫检查点抑制剂治疗。ChecKmate-142等重要的研究中,对于转移性结直肠癌(mCRC),通过免疫治疗获得的完全缓解(CR)率集中在11%-13%,甚至19%。
本病例在术后3个月的复查中影像学提示复发,并合并临床症状,说明肿瘤进展较快。单免药物治疗后,症状迅速消失,此后维持单免治疗方案评效PR,肿瘤得到了很好的控制。对于后续治疗的选择以及疾病进展后该如何排兵布阵,仍是目前学界研究的重点,期待协和MDT团队能够持续带来该病例的后续跟踪报道。
排版编辑:肿瘤资讯-Hanna