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达拉非尼和曲美替尼在肿瘤中的治疗进展

2023年07月14日

来源：肿瘤资讯

专家简介

王李杰

解放军总医院肿瘤内科副主任医师

肿瘤学博士
解放军总医院肿瘤内科副主任医师
中国研究型医院学会分子肿瘤免疫专业委员会委员
中国研究型医院学会肿瘤专业委员会委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会常务委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常务委员
北京肿瘤防治研究会免疫分委会委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年委员会委员

BRAF基因于2002首次被报道，是一种细胞质内丝氨酸-苏氨酸家族的蛋白激酶，作为RTK-RAS-RAF-MEK-ERK丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)途径的激活剂，在细胞信号转导中发挥重要作用。RAS-RAF通路通过一系列蛋白激酶传递信号，控制增殖、分化和存活。BRAF突变多发生于V600位点，导致BRAF组成性激活、MEK和ERK下游激活。
BRAF突变按照信号机制和激酶活性分为三种类型：
Class I：V600突变激酶激活单体，可诱导强效RAF激酶激活，与RAS信号无关，对BRAF单体抑制剂（维莫非尼，达拉非尼和康奈非尼）或MEK抑制剂（考比替尼，曲美替尼和比美替尼）或二者联合方案敏感。
Class II：激酶激活二聚体，可诱导中等强度RAF激酶激活，与RAS信号无关，对BRAF二聚体抑制剂（Lifirafenib，LY3009120和LXH254）或MEK抑制剂或二者联合方案敏感。
Class III：激酶失活异二聚体，与RTK过表达、RAS激活突变和/或NF1功能缺失突变共同发生，细胞生长依赖于RAS。

BRAF V600E突变在许多人类癌症中都被发现，包括恶性黑色素瘤（Melanoma）、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）、胃癌（GC）、胆管癌（BTC）、甲状腺癌（TC）和以及胰腺癌（PC）。

达拉非尼（dabrafenib）联合曲美替尼 (Trametinib)已经获批应用于：
1、BRAF V600突变的不可切除/转移性黑色素瘤
2、BRAF V600E/K突变的可完全切除黑色素瘤的辅助治疗
3、BRAF V600E突变的转移性NSCLC
4、BRAF V600E突变的局晚期或转移性ATC
5、BRAF V600E突变实体瘤

1、BRAF V600突变的不可切除/转移性黑色素瘤：
COMBI-v研究中显示：针对于BRAF V600突变的晚期恶性黑色素瘤中，采用达拉非尼联合曲美替尼对比维莫非尼单药，ORR为64%vs51%，p＜0.001；mPFS为11.4月vs7.3月，p＜0.001，HR=0.56，降低了44%的进展风险；一年OS率为72%vs65%，p=0.005，HR=0.69，降低了31%的死亡风险。后续随访报道中，达拉非尼联合曲美替尼对比维莫非尼的mOS为25.6月vs17.2月，HR=0.69，降低了31%的死亡风险。

对于转移性黑色素瘤一线使用BRAF+MEK达拉非尼联合曲美替尼双重靶向通路抑制进行治疗，5年的PFS可以达到19%，5年OS率可以达到34%，可以为患者带来更长的PFS和OS获益。
在转移性黑色素瘤取得了良好疗效以后，黑色素瘤术后辅助治疗仍然亟待改进，BRAF+MEK开展了一项三期黑色素瘤术后辅助的临床研究。

2、BRAF V600E/K突变的可完全切除黑色素瘤的辅助治疗：
COMBI-ad研究中提示：针对于完全切除、高危IIIA期、IIIB期、IIIC期携带有BRAF V600E/K的皮肤黑色素瘤中，随机采用1：1分配到达拉非尼联合曲美替尼方案治疗组以及两个匹配的安慰剂组，术后辅助治疗年限为一年。
达拉非尼联合曲美替尼组5年的RFS为52%，mRFS未达到；IIIA期亚组5年RFS率为65%vs58%，IIIB期5年RFS率为55%vs34%，IIIC期5年RFS率为45%vs29%。达拉非尼联合曲美替尼也因此数据获得FDA批准使用于III期黑色素瘤术后辅助方案。

3、BRAF V600E突变的转移性NSCLC：
    BRF113928研究：一项采用达拉非尼联合或部联合治疗BRAF V600E突变的晚期非小细胞肺癌的II期队列研究——将患者分为三个队列：
队列A：2011年8月-2014年2月入组北美、欧洲、亚洲的10个国家的34个中心的78例Ⅳ期BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者患者，接受≥ 1 次全身性转移性疾病治疗后出现疾病进展，采用达拉非尼单药进行治疗，主要终点为研究者评估的ORR。
队列B：2013年12月-2015年1月入组北美、欧洲、亚洲9个国家30个中心的59例Ⅳ期BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者，在至少接受过一次铂类化疗后出现疾病进展且既往接受过不超过三种全身抗癌治疗，采用达拉非尼联合曲美替尼联合治疗，主要终点为研究者评估的ORR。

队列C：2014年4月-2015年12月入组北美、欧洲和亚洲8个国家的 19 个中心36例 IV 期 BRAF V600E突变阳性且既往未经全身系统性治疗的转移性NSCLC患者，采用达拉非尼联合曲美替尼联合治疗，主要终点为研究者评估的ORR。

达拉非尼联合曲美替尼一线治疗携带有BRAF V600E突变的非小细胞肺癌，ORR 64%，DCR 72%，mPFS 14.6月，mOS 24.6月，4年OS率为34%，5年OS率为22%。这也是首个BRAF突变非小细胞肺癌患者的长生存数据。

BRF113928研究结果为BRAF V600E突变的患者带来了希望，但是针对亚裔人群，是否如欧美人群一样，达拉非尼联合曲美替尼能否使患者获得充分的获益，还仍需开展更多临床研究。2022年WCLC报道了达拉非尼联合曲美替尼的中国注册临床。
DRB436CN01研究：达拉非尼联合曲美替尼治疗中国肺癌BRAF V600E患者研究入组20例中国BRAF V600E突变IV期NSCLC全线治疗（包含一线和后线）客观有效率（ORR）高达75%，；一例患者达到完全缓解（CR 5%）;14例患者部分缓解（PR 70%）。整体不良反应跟全球注册研究一致，并无新增AE，最常见不良反应（≥30%发生率）为发热（45%）和贫血（40%）。目前达拉非尼与曲美替尼组成的联合方案已在中国获批治疗BRAF V600E非小细胞肺癌的适应症。

4、BRAF V600E突变的局晚期或转移性ATC：
2018年，达拉非尼联合曲美替尼被FDA批准用于治疗BRAF V600E突变的局部晚期或转移性未分化型甲状腺癌：
在一项单独的II期单臂临床研究中，纳入了16例BRAF V600E既往接受过放射与手术治疗的未分化型甲状腺癌患者，采用达拉非尼联合曲美替尼进行治疗，ORR为69%，mDOR、mPFS、mOS均未达到，12个月预估DOR率为90%，12个月预估PFS率为79%，12个月预估OS率为80%。
5、2022年6月，FDA 基于对ROAR、NCI-MATCH、以及NCT02124772研究数据的审查，加速批准用于 6 岁及以上 BRAF V600E 突变的不可切除或转移性实体瘤患者

①ROAR研究：一项II期的篮子研究（成人），共计入组了206例患者，主要是为了研究在不同类型携带BRAF V600E突变的实体瘤中，达拉非尼联合曲美替尼的疗效以及安全性。主要研究终点为ORR，次要研究终点mDOR、PFS、OS以及安全性。

ROAR研究ATC亚组：纳入未分化型甲状腺癌亚组共计入组了36例，采用达拉非尼联合曲美替尼方案进行治疗，ORR为56%，12个月的DOR率为50%，mPFS为6.7月，12月PFS率为43.2%，mOS为14.5月，24月OS率为31.5%。晚期或转移性ATC。

  胆道系统肿瘤
篮式研究-ROAR研究BTC亚组：
一项II期、开放性、单臂、多中心研究，纳入了欧美19家研究中心的BRAF V600E突变阳性、不可切除的局部晚期或复发性胆道或胆囊癌患者，经过标准治疗进展后，接受达拉非尼（150mg/次，bid）+曲美替尼（2mg/次，qd）治疗，共计入组43例患者。其中，91%的患者为肝内胆管癌。

②NCI-MATCH研究：美国国家癌症中心开展了一项名为NCI-MATCH篮子研究（The National Cancer Institute Molecular Analysis for Therapy Choice (NCI-MATCH) trial (ClinicalTrials.gov identififier: NCT02465060)
由ECOG-ACRIN开发癌症研究小组和国家癌症研究所（NCI），旨在寻找针对在任何类型的肿瘤中发现的可操作的分子变化的治疗效果的信号；其中Subprotocol H组为BRAF V600E子协议亚组。NCI-MATCH Subprotocol H研究设计如图：确认ORR为38%，mDOR 25.1月，PFS 11月(图A)，中位OS 28.6月(图B)
③NCT02124772研究：是一项I/II儿童、中枢神经系统肿瘤泛瘤种篮子研究，该研究共计入组133例患者，主要分为两个部分-剂量递增队列及疗效初步确认队列
第一部分：针对于晚期末线儿童肿瘤采用曲美替尼单药治疗，进行剂量爬坡递增研究（Part A N=50例），确定RP2D后，再入组一部分患者确定患者的初步疗效（Part B N=41例）；
第二部分：针对于BRAF V600突变的特异性肿瘤队列，采用达拉非尼联合曲美替尼组合疗法在进行初步剂量爬坡（Part C N=41）后，再入组一部分患者确定患者的初步疗效（Part D N=30例）；

基于上述三项篮子研究，FDA批准了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变不可手术或转移性实体瘤治疗。
尽管达拉非尼联合曲美替尼组合疗法已经斩获了多项适应症，但是目前我们仍然面临一些问题尚未解决：不同瘤种之间的ORR不尽相同、肠癌ORR低并且未重复同其他瘤种高ORR的结果、除黑色素瘤外适应症注册临床入组样本量较少、BRAF non-V600E如何治疗、达拉非尼联合曲美替尼是否可以联合免疫治疗、化学治疗带来更高的获益等等；科学家对BRAF基因的研究掀开了冰山一角，未来可期。期待未来开展更大样本量的研究，补充更加翔实的循证医学证据，为患者带来更多获益。