炎炎夏日长，学术送清凉。2023年7月7日—8日，中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的“2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2023 China”在哈尔滨盛大召开。
大会次日，在吉林省肿瘤医院程颖教授、同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授的主持下，肺癌专场拉开了序幕，呈现了一场精彩的学术盛宴。【肿瘤资讯】特将精彩内容整理如下，与君同鉴！
小细胞肺癌
在学术报告环节，吉林省肿瘤医院的柳菁菁教授就2023 ASCO年会上小细胞肺癌（SCLC）领域备注关注的3项重磅研究进行了深入解读。
8502：DLL3/CD3双抗BI 764532用于DLL3阳性(DLL3+)小细胞肺癌和神经内分泌癌患者的首次人体给药剂量递增试验
NCT04429087 是一项正在进行的首次人体研究、开放标签、剂量递增的I期试验，旨在评估该药在DLL3+ SCLC、神经内分泌肿瘤（NEC）或任何其他来源的SCLC或大细胞NEC（LCNEC）中的疗效及安全性。
BI 764532 采用三种不同方案静脉给药方案(R）：RA（固定静脉剂量 q3w)；RB1（固定静脉剂量 qw)；RB2（分步给药，然后固定剂量）。研究主要终点为决定患者最大耐受剂量，并确定后续推荐给药剂量，同时观察该药的疗效、安全性、耐受性以及药代动力学特点等。
截至2023年3月26日，107名患者接受了≥1剂量的BI 764532治疗 (SCLC n=47（53%），epNEC（肺外神经内分泌瘤）n=41（38%），LCNEC n=9（8%）。
总体上，治疗相关的不良事件（TRAE）发生率为86%，大多数是1-2级AE，发生在早期治疗阶段，通过对症处理可控，仅少数受试者因TRAE终止治疗（4%）。
在所有接受BI 764532的受试者中，客观缓解率（ORR）为18%，疾病控制率（DCR）为41%。在接受≥90μg/kg BI 764532 治疗的受试者中，总体ORR为25%，其中SCLC受试者ORR 26%，epNEC 受试者ORR 19%，LCNEC受试者的ORR为60%。在所有接受≥90μg/kg BI 764532的受试者中，均观察到了肿瘤的缩小。反应持续时间久，中位持续时间（DoR）未达到。
BI 764532 显示出临床可管理的耐受性，迄今为止给药剂量尚未达到最大耐受剂量。除在 SCLC 中，还在 NEC 和 LCNEC 等难以治疗的实体瘤中也观察到了良好的疗效。研究正在进行进一步的剂量优化。
8503：帕博利珠单抗联合依托泊苷治疗广泛期 SCLC 的 III 期 KEYNOTE-604 研究的探索性生物标志物分析
在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的3期KEYNOTE-604研究中，一线使用的帕博利珠单抗(pembro)+依托泊苷+铂类药物（EP）与安慰剂（pbo）+EP 相比，显著改善了无进展生存期（PFS）（HR，0.75；P = 0.0023），具有有利的总生存期（OS）（未达显著性阈值，HR，0.80; P = 0.0164）。无论 PD-L1 CPS 如何，PFS/OS 均类似。在这项探索性分析中， 评估了肿瘤突变负荷（TMB）、18 基因T细胞炎性基因表达谱（TcellinfGEP）和 SCLC 转录亚型作为生存相关因素。
在KEYNOTE-604（ITT）中随机分配了453名患者，318名具有WES数据（pembro+EP，n=167；pbo+EP，n=151），316 名具有RNA-seq 数据（pembro+EP，n=159；pbo+EP，n=157）。在 pbo+EP组中，高TMB与OS呈正相关（P= 0.005），但在pembro+EP组中无此相关性（P= 0.450）。在pembro+EP（P=0.003）和pbo+EP 组（P，0.005）中，更高的TcellinfGEP 与OS呈正相关。SCLC亚型在任何一组中均不与OS相关 （pembro+EP，P=0.960；pbo+EP，P= 0.999）。在TMB的175 mut/exome 下，pembro+EP 比 pbo+EP 获得了临床获益，TMB 为 175 mut/exome 时无此获益。 Pembro+EP 的受益超出了 TcellinfGEP 亚组。
在 KEYNOTE-604 生物标志物亚组的这项探索性分析中，在 ES-SCLC 患者中，TMB 和 SCLC 亚型与 pembro + EP 组的 OS 无关。尽管 TcellinfGEP 在两个治疗组中与 OS 呈正相关，但未观察到 pembro + EP 的附加OS获益。需进一步研究以更好地确定免疫疗法的预测性生物标志物。
8504：SLFN11阳性广泛期小细胞肺癌患者接受阿替利珠单抗对比阿替利珠单抗+talazoparib维持治疗的II期随机对照临床研究: SWOG S1929
本研究旨在评估在一线化疗免疫治疗后，在标准维持治疗 ICI（阿替利珠单抗）中加入PARPi是否改善了 slfn11 阳性广泛期小细胞肺癌（ ES-SCLC）患者的预后。
研究纳入SLFN11阳性(免疫组化 H-score≥1)的ES-SCLC患者，前线治疗后未进展的患者，按 1:1的比例随机分为阿替利珠单抗（T）或阿替利珠单抗联合 talazoparib(AT)。研究基于PS评分以及是否接受胸部放疗进行分层，主要研究终点为PFS，次要研究终点包括 ORR、OS 以及安全性。
106 例患者接受随机分配，中位随访时间5个月。80例患者报道PFS事件，两组中位PFS分别为2.8个月和4.2个月，HR=0.70，80%CI, 0.52~0.94，P=0.056。两组中位OS分别为8.5个月和9.4个月，两组ORR 分别为16%和12%。3 级及以上治疗相关非血液学不良反应分别为13%和15%，血液学不良反应发生率分别为4%和50%，没有治疗相关的5级不良事件出现。1例患者出现3级粒细胞缺乏性发热，两组 3 度及以上贫血发生率分别为2%和37%，3 例患者由于安全性导致治疗终止。
研究达到了其主要终点，表明维持AT治疗改善了 slfn11阳性的ES-SCLC患者的PFS。与预期的一样，AT的血液毒性增加，大多数为3级贫血。本研究证明了在SCLC中进行生物标志物选择试验的可行性，为未来在选定的SCLC人群中评估新的治疗方法铺平了道路。
非小细胞肺癌
随后，中国医学科学院肿瘤医院段建春教授汇报了2023 ASCO年会上非小细胞肺癌（NSCLC）领域的3项重磅研究。
LBA100：KEYNOTE-671:帕博利珠单抗或安慰剂联合含铂化疗新辅助治疗，后手术并辅助帕博利珠单抗或安慰剂治疗早期NSCLC的随机、双盲、3 期研究
KEYNOTE-671研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗用于可切除的II、IIIA、IIIB 期非小细胞肺癌患者，并在术后接受帕博利珠单抗单药辅助治疗的疗效与安全性。研究共纳入797例患者，按照1:1的比例，随机分配到帕博利珠单抗组（n=397）或安慰剂组（n=400）。新辅助治疗阶段，接受帕博利珠单抗（200 mg Q3W ）或安慰剂联合顺铂+吉西他滨/培美曲塞化疗，共持续4个周期；术后辅助阶段治疗开始于术后4周，接受帕博利珠单抗（200 mg Q3W ）或安慰剂，持续13个周期。主要终点是无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）；关键次要终点为病理学完全缓解率（pCR）、主要病理学缓解率（mPR）。
截至2022年7月29日，中位随访时间为25.2个月，共有344名患者(43.2%)发生事件或死亡;大多数表现为疾病进展或复发，在帕博利珠单抗组，24个月EFS为62.4% (95%CI, 56.8-67.5)，安慰剂组为40.6% (95%CI, 34.8-46.3)，中位EFS未达到(95%CI, 34.1个月至未达到)，安慰剂组中位EFS为17.0个月(95%CI, 14.3-22.0)，HR为0.58（95%CI, 0.46-0.72)P<0.00001。
共有177名患者(22.2%)死亡，在帕博利珠单抗组，24个月预估OS为80.9% (95% CI, 76.2-84.7)，安慰剂组预估OS为77.6% (95% CI, 72.5-81.9)。帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有30.2%和11.0%患者达到MPR；18.1%和4.0%患者达到pCR。亚组分析也显示，无论患者是否达到MPR或pCR，帕博利珠单抗组均显现出EFS获益。
安全性方面，帕博利珠单抗组396名患者中96.7%发生治疗相关不良事件，安慰剂组399名患者中有95.0%，帕博利珠单抗组和安慰剂组发生治疗相关（TR）≥3级的AEs分别是44.9%和37.3%，患者出现≥3级及以上的治疗相关不良反应，最常见包括中性粒细胞计数减少、贫血、白细胞计数减少和血小板计数减少等。TRAEs导致12.6% vs 5.3%的患者停止所有治疗，1% vs 0.8%的患者死亡；任何级别的免疫介导的AEs发生率为25.3% vs 10.5%。
研究显示，与单独接受新辅助化疗和手术的患者相比，接受新辅助帕博利珠单抗联合顺铂化疗后手术切除和辅助治疗的患者在EFS、pCR 和 mPR方面有显著改善。安全性与预期相一致。
LBA3：EGFR突变(EGFRm)IB-IIIA期非小细胞肺癌(NSCLC)患者术后辅助奥希替尼治疗的ADAURA 研究总生存分析
ADAURA 研究是一项全球、多中心、III 期双盲随机对照临床试验，旨在探索奥希替尼辅助治疗IB-IIIA期 EGFR突变阳性完全切除术后NSCLC患者的疗效和安全性。研究共纳入682例完全切除术（R0 切除）后具有EGFR基因19Del/L858R的IB-IIIA期NSCLC患者，按 照1∶1比例随机分配（根据疾病分期，突变状态和种族分层）接受3年的奥希替尼80mg qd（n=339）或安慰剂（n=343）治疗。研究主要终点为研究者评估的II-IIIA 期的 DFS，次要终点为IB-IIIA期的DFS、总生存期（OS）和安全性等。
研究结果显示，Ⅱ期/Ⅲ期的NSCLC患者，奥希替尼组和安慰剂组的5年OS 率分别为85%（79，89）和 73%（66，78）（HR=0.49,95.03%CI 0.33-0.73,P=0.0004）。Ⅰb期，Ⅱ期，ⅢA期的NSCLC患者，奥希替尼组和安慰剂组的5年OS率分别为88%（83， 91）和78%（73，82）（HR=0.49,95.03%CI 0.34-0.70,P＜0.0001）。
同时结果显示无论疾病分期、无论接不接受辅助化疗、无论时 ex19del 还是 L858R 突变的患者均能从奥希替尼辅助治疗中获益。
对携带EGFR突变的IB-IIIA期NSCLC患者，ADAURA是首个证实了术后辅助靶向治疗能带来显著OS获益(统计学上&临床意义上)的全球性III期临床研究，强化了奥希替尼作为这部分患者术后标准治疗的地位。
9004：TROPION-Lung02: Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd)加帕博利珠单抗联合或不联合含铂化疗治疗晚期非小细胞肺癌的研究
TROPION-Lung02（NCT 04526691）是一项全球的、剂量递增和扩展型Ib期研究，旨在评估Dato-DXd（4或6mg/kg）+帕博利珠单抗200mg±铂类化疗（顺铂75mg/m2 或卡铂AUC 5）在aNSCLC 患者中的疗效和安全性。研究共分为6个队列。剂量递增aNSCLC患者既往可能接受过2线以内治疗，扩展患者主要为初治患者。主要目的是评估安全性和耐受性，包括剂量限制性毒性（DLT）。次要目的包括疗效、药代动力学和免疫原性的评价。
截至2023年4月7日，共有136例患者接受了治疗。其中，双联组（n=64）和三联组（n=72）分别有58%和75%的患者为一线治疗，既往接受过免疫治疗的患者比例分别为19%和25%。两组中位治疗时间分别为14.8个月和12.9个月。数据截止时，两组分别有36%和46%的患者仍在接受治疗。
在一线治疗人群中，双联组的ORR为50%；三联组的ORR为57%。此外，双联组和三联组的疾病控制率（DCR）均为91%，中位DoR均尚未达到。在总人群中，双联组的ORR为38%，三联组ORR为49%。两组DCR分别为84%和87%；中位PFS分别为8.3个月和7.8个月，但数据尚未成熟。
安全性方面，在双联组和三联组最常见治疗期间出现的不良事件（TEAEs）分别是口腔炎（56%和35%）、恶心（41%和47%）、贫血（21%和48%)和疲劳（31%和37%），且大部分为1/2级。双联组和三联组与TEAEs相关的Dato-DXd停药发生率分别为23%和28%，两组严重的TEAEs发生率分别为9%和22%。在特别关注不良事件（AESI）中，最常见的为口腔黏膜炎/口腔炎（58%和43%），且大部分为1/2级（50%和37%），未发生5级AESI。没有发生4级或5级判定的间质性肺病/肺炎事件。
本研究证实了Dato-DXd+帕博利珠单抗含铂化疗在一线或二线治疗中均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，且未发现新的安全信号。
专家述评/讨论
在专家述评环节，南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授依次就上述6项研究作了精彩点评，并针对NSCLC围术期靶向治疗、NSCLC围术期免疫治疗、ADC在肺癌治疗中的应用、SCLC靶向治疗、SCLC精准免疫治疗、SCLC生物标志物等诸多问题提出了全新的思考。会末，程颖教授、周彩存教授进行了最后总结，并对与专家、讲者表示了诚挚感谢。
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