距离2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会落幕一月有余，2023年7月7日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的“2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2023 China”于黑龙江哈尔滨盛大启幕。
此次BOA/BOC 2023 china大会的胃癌专场上，三项胃癌领域最新研究进展得以公布，引得百家争鸣、多方讨论。【肿瘤资讯】特将精彩内容整理如下，与君同鉴！
精彩解读
本次胃癌专场的主持嘉宾为同济大学附属东方医院李进教授、北京大学肿瘤医院沈琳教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授。
图1.主持嘉宾（由左至右：李进教授、沈琳教授、张艳桥教授）
上海阿特蒙医院周俊教授带来Abstract#4000（ATTRACTION-5）、Abstract#4001以及Abstract#405736（Glow）三项研究的精细解读。
图2.周俊教授
Abstract#4000
众所周知，西方国家与亚洲国家在可切除胃/胃食管结合部（G/GEJ）癌的标准治疗方面有所不同。西方首选围手术期化疗，而亚洲则首选D2及以上胃癌切除+术后辅助化疗作为病理Ⅲ期（pStage Ⅲ） G/GEJ癌的标准治疗，但这一治疗方案在疗效上仍有提升空间。ATTRACTION-5则是针对亚洲人群进行的双盲、安慰剂对照、3期临床研究，旨在探究纳武利尤单抗联合化疗作为pStage Ⅲ G/GEJ癌术后辅助治疗的疗效和安全性。
ATTRACTION-5入组了日本、韩国、中国（大陆及台湾地区）的755例患者，这些患者接受D2及扩大范围的胃癌切除术后，再行研究者选择的辅助化疗（S-1或CapeOX）；随后，按照随机1:1分配至接受纳武利尤单抗联合化疗（n=377；试验组）或安慰剂联合化疗（n=378；对照组）。该研究的主要终点为根据盲态独立中央审查评估的无复发生存期（RFS）；次要终点为根据研究者评估的RFS、总生存期（OS）和安全性。
从患者的基线特征来看，试验组患者中程序性死亡蛋白-配体1（PD-L1）阳性（≥1%）的比例为13.8%。就治疗强度而言，在两个治疗组中，无论是纳武利尤单抗和安慰剂，还是S-1、CapeOX，其中位治疗持续时间均一致。试验组有61.5%患者完成治疗，对照组有71.4%患者完成治疗；试验组有4.9%患者出现毒性不可耐受，而这一比例在对照组为1.3%。
结果显示，在主要终点方面，两个治疗组之间的RFS结果未见统计学差异（P=0.4363）。在亚组分析方面，PD-L1阳性亚组人群中，纳武利尤单抗治疗相较于安慰剂可改善患者的RFS获益，并具有统计学意义（HR=0.33）。与之类似，在次要终点方面，两个治疗组之间的RFS结果（HR=0.87）及OS结果（HR=0.88）未见显著差异。
在安全性方面，两个治疗组之间的各级别不良事件发生率大概一致。而在严重治疗相关不良事件（TRAEs）方面，试验组（25.3%）的TRAEs发生率较对照组（10.7%）更高。该试验中，免疫相关不良反应（irAEs）发生率与既往报告一致。
由此可见，ATTRACTION-5试验表明，相较于安慰剂联合化疗，纳武利尤单抗联合化疗的辅助治疗在pStage Ⅲ G/GEJ癌患者的疗效并未达到主要研究终点RFS。然而，在安全性方面，该方案与纳武利尤单抗联合治疗的其他辅助方案较为一致。除此之外，周俊教授指出，PD-L1阳性亚组人群接受纳武利尤单抗联合化疗辅助治疗后可观察到相对获益的结果。
Abstract#4001
基于FLOT4、RESOLVE试验结果，围手术期化疗被推荐为晚期G/GEJ患者的治疗标准。然而，接受该疗法的局部进展期胃癌患者预后仍不理想。既往数据显示，一线程序性死亡受体-1（PD-1）单抗联合标准化疗在晚期/转移性G/GEJ癌患者中显示出更高的生存获益。中国中山大学肿瘤防治中心袁庶强教授等主导的一项前瞻性、随机、开放标签、Ⅱ期试验旨在探究围手术期PD-1单抗特瑞普利单抗联合SOX或XELOX vs.单纯SOX或XELOX治疗局部晚期G/GEJ癌的疗效及安全性。
该研究入组了来自中国中山大学肿瘤防治中心和中山大学附属第六医院的G/GEJ患者；118例接受评估，因各种因素排除10例后，共108例患者接受随机化。其中，54例患者接受特瑞普利单抗联合化疗（试验组），54例接受单纯治疗（对照组）。最终，试验组中有51例患者接受手术；对照组中有52例患者接受手术。主要研究终点为肿瘤退缩分级（TRG 0/1），次要终点为原发肿瘤病理完全缓解（ypT0）、R0切除、RFS、无事件生存期（EFS）、OS和治疗安全性。
两个治疗组之间患者基线特征较为均衡。其中，肿瘤部位多为胃部，少数为胃食管结合部；Laurren分型的肠型及混合型居多。
在主要终点方面，相较于对照组，试验组的TRG 0（ypT0N0M0）比例从7%提升至12%（P=0.03）；试验组的合计TRG 0-1比例从20%提升至44%，是试验组的两倍之多。对TRG 0-1结果进行分层后，结果显示：无论肿瘤部位、Lanren分型如何，接受特瑞普利单抗联合化疗患者均较对照组获益更多；其中，食管及食管结合部癌、肠型及混合型患者或可从该方案获益更多。
在TNM分期方面，总体而言，相较于对照组，试验组观察到较高的T分期的降期比例。其中，试验组的ypT0-2比例从22.2%提升至46.3%（P=0.002）；ypstage 0-1比例从16.7%提升至38.9%（P=0.024）。两个治疗组之间基于N分期的降期比例无显著差异。
就手术结果而言，试验组的胃大部切除术比例占65%，而对照组占52%；两个治疗组之间的D2淋巴清扫、R0切除的比例一致且较高。就手术并发症及死亡率而言，两组之间差异较小；术后并发症主要为胰瘘、肠梗阻、胃麻痹综合征、吻合口漏、吻合口出血等，总体发生率均不高。就治疗完成度而言，两组较为一致；完成术后辅助治疗的试验组和对照组患者比例分别为59%和56%。在AEs方面，两个治疗组之间任何级别的TRAEs发生率相当；其中irAEs在试验组为13%，而在对照组为2%。
总而言之，该研究证实，局部进展期G/GEJ癌患者接受特瑞普利单抗联合化疗辅助治疗，可使达到TRG 0/1的患者比例从20%显著提升至44%，且安全性可控。这一结果支持相关3期临床研究的开展。
Abstract#405736（GLOW）
Zolbetuximab是一类可靶向CLDN18.2并诱导抗体依赖的细胞毒性作用/补体依赖的细胞毒性作用（ADCC/CDC）的嵌合IgG1单克隆抗体。2023年ASCO胃肠肿瘤（GI）研讨会上公布的SPOTLIGHT 3期临床研究已证实，相较于安慰剂联合mFOLFOX6，Zolbetuximab联合mFOLFOX6可显著改善CLDN18.2阳性/HER-2阴性局部进展期（LA）不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者的总生存期。GLOW研究则是中国中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头的全球、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，基于亚洲人群的入组，旨在探究Zolbetuximab联合CAPOX在CLDN18.2阳性/HER-2阴性LA或转移性G/GEJ腺癌的疗效及安全性。
该研究入组了既往未经治疗的LA不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者，有507例患者被1:1随机分配至接受1-8个周期的Zolbetuximab联合CAPOX，自第9个周期开始接受Zolbetuximab联合卡培他滨（试验组）；或是接受1-8个周期的安慰剂联合CAPOX，第9个周期开始接受安慰剂联合卡培他滨（对照组）。主要终点是PFS，关键性次要终点为总生存期（OS）、生活质量、毒性、疼痛程度，次要终点为客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DOR）、患者报告结局（PRO）和安全性。
整体而言，在年龄、性别、地区、器官转移、既往胃切除术、肿瘤部位、Lauren分型和ECOG PS方面，两个治疗组的患者基线特征水平均一致。
在主要终点方面，独立审查委员会评估的中位PFS在试验组和对照组各为8.21个月和6.80个月（P=0.0007；HR=0.687）；1年PFS率各为35% vs.19%；2年PFS率各为14% vs.7%。在关键次要终点方面，试验组和对照组的中位OS分别为14.39个月 vs. 12.16个月（P=0.0118；HR=0.771）；1年OS率分别为58% vs.51%，2年OS率分别为29% vs. 17%。两个治疗组的疾病缓解结局相似，试验组和对照组的ORR分别为53.8% vs. 48.8%；两组的中位DOC分别为6.28个月vs. 6.18个月。
两个治疗组的总体TEAEs发生率类似。试验组患者最为常见的不良反应为恶心和呕吐，多集中在用药的第1个周期。
周教授总结道，GLOW研究证实，Zolbetuximab联合CAPOX显示出具有统计学意义和临床意义的生存获益，同时安全性可控、可耐受。此次GLOW研究所示的疗效及安全性结果与SPOTLIGHT试验的结果一致。
专家评述
中山大学肿瘤防治中心王凤华教授对于今年ASCO年会胃癌领域的三项研究进展发表评述。王教授提到，今年的三项口头摘要有两项来自中国学者的研究成果（Abstr.4001、Abstr.4035736），这体现了中国胃癌诊疗领域取得重大突破，彰显了强劲的中国学术力量。
图3.王凤华教授
随后，王教授从“可手术胃癌的围手术期免疫治疗”、“CLDN18.2阳性晚期胃癌的治疗”两个方向展开阐述。
可手术胃癌的围手术期免疫治疗
2023年CSCO胃癌指南更新内容中提到：对于可手术切除的胃癌患者，推荐行D2淋巴结清扫联合围手术期化疗或辅助化疗，根据肿瘤原发部位、分期不同，其优先推荐的治疗方式不同。
近些年，针对“如何进一步改善可切除胃癌治疗结局”这一问题，诸多学者进行了“靶向治疗联合化疗”、“免疫治疗联合化疗”和“分子分型精准检测”等方面的尝试与探索。
许多研究聚焦于以化疗为基石、引入免疫治疗的围手术期治疗方案：例如，MAGIC（2006年）、ACTS-GC（2011年）、CLASSIC（2012年）、FLOT4（2017年）、RESOLVE（2019年）以及RESONANCE（2020年）等。
正如周俊教授所介绍，ATTRACTION-5试验中，尽管可见试验组的RFS的Kaplan-Meier曲线略有抬高，RFS在绝对值方面较对照组有所增加，但两组之间仍无统计学的显著差异，即pStage Ⅲ G/GEJ癌患者在辅助治疗阶段接受纳武利尤单抗联合化疗或是单纯化疗的疗效并无差别。
王教授解释道，ATTRACTION-5试验在公布结果之前就已备受关注，在公布之后更是引起热烈讨论，原因是它并未能如预期中一样改变临床实践。在此，王教授介绍了关于ATTRACTION-5试验阴性结果原因的主流观点。首先，辅助治疗阶段时肿瘤已被切除，从而可能失去了免疫治疗发挥作用的最佳环境；其次，该研究入组的人群未得以精准筛选：若基于病理学分期、组织学亚型、D2及以上范围清扫、R0切除、原发部位等将高危复发患者筛选入组或可带来不同的结局；再者，在亚组分析方面，患者未基于肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSS）状态、HER-2表达水平等分子分型进行分层；最后，该研究于中日韩开展，这些地区的胃癌早筛、手术水平及疾病管理世界领先，导致生存数据达到阳性结果难度较大。
除主流的观点之外，就PD-L1表达水平的检测方式而言，ATTRACTION-5使用的方式为肿瘤细胞阳性比例分数（TPS），而非联合阳性分数（CPS）。CPS评分对于胃癌生存的预测价值可能高于TPS。
袁庶强等主导的Ⅱ期试验得出结论：PD-1单抗联合化疗治疗患者可实现围手术期的降期。然而，目前的无疾病生存期（DFS）的结果还未公布，降期优势能否转化为DFS获益仍有待进一步随访。
CLDN18.2阳性晚期胃癌的治疗
王教授指出，CLDN18.2是继HER-2之后胃癌的一大“理想”生物标志物，具有表达特异性、高覆盖率、表达稳定性。其中，G/GE癌种CLDN18.2的表达率高达30%。在今年ASCO GI研讨会上，SPOTLIGHT试验已证实，Zolbetuximab在CLDN18.2阳性胃癌人群具有治疗可行性。GLOW试验与SPOTLIGHT试验的研究设计类似，就基线特征而言，GLOW试验入组了更多的亚洲人群；就结果而言，两项研究双双达到OS、PFS主要终点，安全性较为一致。
就药物研发角度而言，CLDN18.2稳定的靶向特性支持其不同药物模式的开发，包括嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）、单克隆抗体（mAb）、双特异性抗体（Bi-specific mAb）和抗体偶联药物（ADC）等，这些不同的疗法在多项晚期胃癌相关试验中已表现出可期待的疗效数据。
然而，CLDN18.2的检测面临着巨大挑战。首先，其检测抗体和检测平台存在差异；再者，CLDN18.2阳性的判读标准尚未统一；再者，其对于检测样本、检测报告及审核、多学科治疗团队（MDT）的要求暂无普遍共识。此外，今年新更新的CSCO胃癌指南已将CLDN18.2免疫组化检测作为推荐2B类证据、Ⅲ级推荐。
总而言之，尽管CLDN18.2是经临床验证的有效靶点，并且其疗效及安全性在SPOTLIGHT、GLOW 3期研究得以证实，但目前CLDN18.2临床检测标准尚未建立，相关药物的应用仍面临挑战，故需多学科合作及努力进行进一步探索。
会议总结
会议最后，同济大学附属东方医院李进教授总结道：进入免疫治疗时代后，肿瘤治疗面临愈来愈多的挑战，胃癌的治疗更是难上加难，道路曲折。与此同时，包括CAR T细胞疗法在内的多种新型治疗方案带来了新的希望。不仅如此，近些年来，中国学者不断登上国际学术舞台展现其研究成果，值得庆贺；未来期待更多中国学者为世界肿瘤发展做出贡献。
图4.李进教授总结
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