肝内胆管癌约占原发性肝癌的10%~15%，是原发性肝癌中恶性程度较高、治疗较困难、预后较差的一种类型[1,2]。肝切除术是较早期肝内胆管癌的有效且首选的治疗方法，然而，由于起病隐匿、侵袭性高，大多数肝内胆管癌患者确诊时已处于晚期，失去了手术治疗的机会[1]。对于晚期肝内胆管癌的系统治疗，传统化疗方案不甚理想，而近年来以靶向治疗和免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗的迅速发展，有望为中晚期ICC患者提供更有效的治疗[1]。本期由四川省医学科学院·四川省人民医院器官移植中心的陈凯副主任医师为大家分享并解读一则病例，该病例为替雷利珠单抗一线治疗IVb期肝内胆管癌的真实案例，患者达到了持续完全缓解（CR），并基本恢复了正常生活，目前PFS已达21个月。
专家介绍
四川省医学科学院 四川省人民医院
器官移植中心 副主任医师 医学硕士
中国康复医学会器官移植康复专委会委员
四川省医学会器官移植肝移植专业学组委员
四川省医学科技创新研究会肝胆胰分会委员
擅长肝脏、胆道、胰腺外科领域疾病的外科治疗，能熟练完成肝脏、胆道、胰腺各型手术及单孔腹腔镜胆囊切除、胆道镜微创手术。
对临床器官移植有较深入的研究（特别是肝移植、肾移植、肝肾联合移植、胰肾联合移植等）。
主持四川省卫建委科研课题一项，先后在SCI及国家级核心刊物发表论文数十篇。
病例详情
01基本情况
患者男性，42岁。
主诉：上腹部胀痛一周。
现病史：一周前患者无明显诱因下出现上腹部疼痛，不伴随发热、呕吐等症状，于当地医院就诊，行腹部彩超提示：左肝占位性病变，伴腹腔积液。患者进一步于我院就诊，行腹部增强CT（2020-12-23）提示：左肝占位伴肝内多发转移，门静脉左支可疑受侵，肝门部及腹主动脉旁淋巴结增大，考虑胆道恶性肿瘤可能性大。
既往史：HBV感染多年，HBV-DNA拷贝阴性，未行抗乙肝病毒治疗。
02辅助检查
2020-12-23实验室检查：
肿瘤标志物：AFP：3ng/mL，CA19-9：213ng/mL。
肝功能：AST：16μmol/L，ALT：12.4μmol/L，总胆红素：12.6μmol/L，白蛋白：41.4g/L。
凝血酶原时间：15.6s。
2020-12-23腹部增强CT示：肝脏多发占位病变，考虑肝内胆管癌，且伴门静脉侵犯。
2020-12-23（基线）腹部增强CT影像，肿瘤最大直径约8.5cm（左图），肝内转移最大直径约3.2cm（中图），左肝门静脉未显影（右图）
03临床诊断
肝内胆管癌伴门静脉侵犯（cT3N1Mx IIIc期）；
肝功能不全（Child-pugh B级）。
04治疗经过
经多学科会诊（MDT）讨论，认为患者肝内多发病灶，伴门静脉侵犯及淋巴结转移，不宜行根治性手术，考虑患者腹主动脉旁淋巴结增大，穿刺风险较大，遂决定先行腹腔镜探查术。
术中探查见：患者腹腔内约2000mL血性腹水，肝脏多发占位性病变，主要病灶位于左肝S2-S3，大小约8.5cm×5.0cm。壁腹膜、肠系膜、腹主动脉旁淋巴结可见多发转移灶。术后病理组织活检示：肝脏、肠系膜及壁腹膜均为：低分化胆管细胞癌。
1、替雷利珠单抗联合紫杉醇治疗
根据手术探查及病理结果，予修正诊断为：肝内胆管细胞癌（pT3N1M1 IVb期），并制定一线治疗方案为：紫杉醇200mg+替雷利珠单抗注射液200mg，iv Q3W。
于2021-05-12（紫杉醇+替雷利珠单抗治疗7个周期后）进行首次疗效评估，结果如下：
2021-05-12实验室检查：
肿瘤标志物：AFP：3ng/mL，CA19-9：＜2ng/mL。
肝功能：总胆红素：19μmol/L，白蛋白：47g/L。
2021-05-12腹部增强CT示：动脉期病灶无显影，无新病灶出现。mRECIST和RECIST1.1评估均为完全缓解（CR）。
2021-05-12（紫杉醇+替雷利珠单抗治疗7个周期后）腹部增强CT影像
2、替雷利珠单抗单药治疗
治疗期间患者出现轻度贫血、脱发，考虑为紫杉醇所致，为避免这一毒副作用加重以及降低为降低紫杉醇的神经毒性风险，予更改方案为：替雷利珠单抗单药200mg， iv Q3W维持治疗。
于2021-10-08（替雷利珠单抗单药方案治疗6个周期后）再次进行疗效评估，结果如下：
2021-10-08实验室检查：
肿瘤标志物：AFP：4ng/mL，CA19-9：＜2ng/mL。
肝功能：总胆红素：11μmol/L，白蛋白：50.2g/L。
2021-10-08（替雷利珠单抗单药方案治疗6个周期后）行腹部增强CT示：动脉期病灶无显影，无新病灶出现。mRECIST和RECIST1.1评估均为完全缓解（CR）。
2021-10-08（替雷利珠单抗单药方案治疗6个周期后）腹部增强CT影像
鉴于目前替雷利珠单抗单药方案能够使患者持续CR，且患者耐受性良好，遂继续沿用该方案治疗。
于2022-08-12（替雷利珠单抗单药方案治疗20个周期后）进行第三次疗效评估，结果如下：
2022-08-12实验室检查：
肿瘤标志物：AFP：3ng/mL，CA19-9：2.6ng/mL。
肝功能：总胆红素：40.7μmol/L，白蛋白：48g/L。
2022-08-12（替雷利珠单抗单药方案治疗20个周期后）行腹部增强CT示：动脉期病灶无显影，无新病灶出现。mRECIST和RECIST1.1评估均为完全缓解（CR）。
2022-08-12（替雷利珠单抗单药方案治疗20个周期后）腹部增强CT影像
疗效评估：采用替雷利珠单抗一线治疗IVb期肝内胆管癌患者实现持续深度缓解，患者基本恢复正常生活，目前PFS已达21个月。
不良反应：替雷利珠单抗联合紫杉醇治疗期间患者出现贫血、脱发，停用紫杉醇后好转，整个治疗期间没有出现治疗相关的3级或4级不良事件（AEs），患者总体耐受度良好。
讲堂点金
肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）起源于肝内胆管上皮细胞，是发病率仅次于肝细胞癌的人类第二常见的肝脏恶性肿瘤[1]。近年来，ICC发病率在全世界范围内呈明显上升趋势，且亚洲人群胆管癌发病率明显高于欧美人群，有数据显示，我国ICC的年龄标准化发病率平均每年可升高11.1%[2]。由于ICC发病隐匿、症状不典型、进展快，超过65％的患者被诊断时病灶不可切除；对于这些晚期ICC患者，多年来传统化疗一直是系统治疗的主要手段，其中吉西他滨联合铂类的化疗策略是推荐的一线标准治疗方案，然而其应答率不高，总体而言预后不佳[3]。近年来以靶向治疗和免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗的迅速发展，有望为中晚期ICC患者提供更有效的治疗[1]。
在一项前瞻性单中心探索性研究中，采用GEMOX联合多纳非尼和替雷利珠单抗一线治疗局部晚期或转移性胆道系统恶性肿瘤取得了令人瞩目的成绩，该研究结果显示：患者的6个月总生存期（OS）率高达90.9%，转化治疗成功率约23.1%；且≥3级治疗相关不良事件发生率（TRAEs）仅为53.8%，未观察到5级TRAE和非预期不良事件[4]。这一研究结果彰显了替雷利珠单抗在胆道系统恶性肿瘤治疗中的重要价值，为晚期ICC患者进一步延长生存期带来了新希望。
另一项采用替雷利珠单抗联合仑伐替尼和GEMOX治疗潜在可切除的局部晚期胆道系统恶性肿瘤的单臂、开放标签、II期研究结果同样令人振奋，其研究结果显示：患者客观缓解率（ORR）可达56%，转化治疗成功率高达84%，约52%的患者实现了R0切除，其中1例（4%）患者达到pCR，且所有患者术后均未发生严重并发症[5]。这些数据充分显示了替雷利珠单抗在以化疗为基础的联合系统治疗中，具有强势而持久的肿瘤控制能力和可靠的安全性。
基于上述研究证据和相关指南共识推荐，本例患者在 MDT 团队的指导下，在腹腔镜探查术后，在紫杉醇化疗基础上，给予替雷利珠单抗进行免疫治疗。经7个周期的治疗，评估为CR，验证了替雷利珠单抗与化疗联合治疗的强力缩瘤能力。然而，治疗期间患者出现轻度贫血、脱发，考虑为紫杉醇所致，为避免这一毒副作用加重以及降低为降低紫杉醇的神经毒性风险，予停用紫杉醇化疗，仅采用替雷利珠单抗单药继续维持治疗。在随后至今长达26个周期的免疫单药治疗期间，患者一直处于持续CR状态，且未发生任何严重不良反应，证实了替雷利珠单抗在晚期ICC患者长期使用中的持久缓解能力和良好耐受性。
总而言之，免疫检查点抑制剂联合系统化疗有望开启胆道肿瘤一线治疗的全新时代，本例患者的治疗策略对晚期ICC的一线系统治疗具有一定的借鉴意义，希望替雷利珠单抗能够在系统治疗中助力更多晚期ICC患者获得更长久的生存获益。
[1]喻彦熹, 吴忠均, 唐伟,等. 肝内胆管癌国际临床实践指南和共识的诊疗建议比较[J]. 中华外科杂志, 2023, 61(4):297-304.
[2]中国抗癌协会肝癌专业委员会胆管癌协作组. 原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）[J]. 中华消化外科杂志,2022,21(10):1269-1301.
[3]赵海涛, 杨旭. 肝内胆管癌转化治疗[J]. 中国实用外科杂志, 2020, 40(6):732-737.
[4]Lu Wang, et al. Efficacy and safety of sintilimab combined nab-paclitaxel and gemcitabine as first-line treatment for metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC): A retrospective analysis，2022 ESMO World GI ，p-110
[5]Huikai Li, et al. A single-arm, open-label, Phase II study of tislelizumab combined with lenvatinib and GEMOX regimen for conversion therapy of potentially resectable locally advanced biliary tract cancers.2022 ESMO 65P.
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