整理：肿瘤资讯
徐医附院细胞研究和转化医学中心副主任
徐医附院血液科科副主任,淋巴瘤病区主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
中国EBV相关疾病工作组秘书长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员
中国抗癌协会第一届T细胞淋巴瘤工作组委员
中国老年医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省淋巴瘤联盟副主席
江苏省医学会血液学分会淋巴瘤/骨髓瘤学组委员
江苏省“六大人才高峰”培养对象
江苏省“科教强卫工程”青年医学人才
国家自然科学基金评审专家
第28届欧洲血液年会（EHA）2023年6月8日-11日在德国法兰克福召开。来自世界各地的血液病学专家分享在血液学各个领域的研究进展，在大会进行了口头交流，其中在侵袭性淋巴瘤会场，公布了一些重要的临床研究数据。特邀请到徐州医科大学附属医院血液科淋巴瘤中心桑威博士分享和点评“侵袭性淋巴瘤”在CART细胞治疗以及非CART细胞治疗这两个领域的研究进展。
一. 非CART细胞治疗进展
1. S225-门冬酰胺酶时代异基因造血干细胞移植治疗NK/T细胞淋巴瘤
研究方法：
回顾性分析了2013-2020年，135例来自EBMT和中国/韩国部分医疗中心，在门冬酰胺酶时代接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗的NK/TCL患者的临床结局。患者中位随访时间4.8年。
研究结果：
中位年龄43岁，男性68.1%。26.7%患者既往接受蒽环类为基础的联合治疗，50.4%接受门冬酰胺酶为基础的联合治疗；32.6%接受过放疗治疗；20%经过一线治疗，33.3%经过二线治疗，46.7%经过更多线的治疗。
5年OS 52.9%，5年PFS 48.6%；3年复发率34.1%，3年NPM 17.3%；移植前状态的亚组分析提示CR/PR优于SD/PD（P=0.06）；预处理方案（MAC/RIC），人种（欧洲/亚洲），PINK积分，移植类型（单倍体/全相合/无关供者）对OS结局无影响。aGVHD ~10%，cGVHD ~15%。
研究结论：
allo-HSCT治疗NK/TCL可以获得50%的长生存，对于难治复发NK/TCL，仍然是最好的挽救治疗方法；MAC和RIC预处理方案的生存结局相似；移植类型对生存结局无影响。
2. S420-抗PD1治疗R/R NK/TCL——法国淋巴瘤研究协会（LYSA）一项匹配队列研究
研究方法：
该研究纳入了来自法国24个医疗中心的37例R/R ENKTCL患者，这些患者于2017年-2022年，至少接受了一个周期的抗PD1疗法的挽救治疗；匹配的历史队列纳入了38例患者，这些患者于2006年-2019年间至少接受了一个周期未包含PD1单抗的挽救治疗。纳入的所有患者均接受含天冬酰胺酶方案的一线治疗。
研究结果：
患者的中位年龄为52岁（19-79），男女比例为2:1，57%的患者为肿瘤广泛期，41%的患者为高PINK评分。
抗PD1治疗组患者的ORR为40.5%。整个队列的中位随访时间为6.5个月，生存患者的随访时间为23.4个月，2年PFS为22.4%，2年OS为50.2%，中位PFS为6.9个月，中位OS未达到。在抗PD1治疗后进展或复发的22例患者中14例 (64%)患者接受了挽救治疗，其中大部分患者的方案包含吉西他滨和免疫治疗。
经1:1倾向性评分匹配后，将抗PD1治疗队列与历史队列进行了数据对比分析。每组分别纳入了23例患者进行分析，两组患者的PFS相当(p=0.16) ，但单独或联合使用抗PD1疗法作为挽救治疗患者的OS显著改善 。
研究结论：
该研究证实抗PD1疗法在R/R ENKTCL患者中疗效较好，而且与免疫治疗时代前其他类型的挽救治疗相比，抗PD1疗法具有优越性。
3. S227-老年或虚弱弥漫性大细胞淋巴瘤患者中R-pola-mini-CHP VS R-mini-CHOP Polar Ⅲ期试验初步安全数据
研究方法：
该研究拟纳入欧洲44个中心300例老年（≥80岁）或者虚弱（75-80岁）的初诊DLBCL患者（Ⅱ-Ⅳ期，ECOG 0-3）随机到对照组队列（Arm A: R-mini-CHOP）和研究队列（Arm B: R-pola-mini-CHP），3个疗程后行中期评估，达到CR/PR继续完成后续3个疗程。此次会议初步公布了安全性数据。
研究结果：
初步结果分析了纳入可评估的140例患者（Arm A：71例；Arm B：69例），两组患者基线如下：
对照组和试验组发生的不良事件基本接近，多数是Grades 1-2。两组周围神经病变均为1级，分别为9.9%和13%；≥3级血液学毒性分别是2.8~11%和1.4~14%；≥3级感染发生率分别是14%和16%；≥3级心脏毒性分别是8.5%和8.7%；≥3级胃肠道反应分别是17%（n=12）和30%（n=21），试验组胃肠道反应相对较多，中位持续时间分别是5和16天。严重不良事件（SAE）：对照组2例，为不明原因死亡；试验组4例，分别是缺氧，肠道感染，肺炎以及新冠感染。截至到随访，总体死亡27例，其中9例死于原发病，5例新冠，3例肺炎，药物毒性2例，肾衰2例不明原因5例，1例肺栓塞。中位随访1.1年，2-年PFS 70%。
研究结论：
两种治疗方案都被认为在老年人和体弱人群中是耐受的。pola在R-mini-CHOP中VCR不会导致3-4级血液学毒性、感染风险或神经病变增加，但胃肠道不良反应发生频率较高。
4. S229-鞘内注射与静脉注射甲氨蝶呤预防高危DLBCL中枢神经系统复发的疗效:一项来自韩国的Ⅲ期多中心随机对照临床研究
研究方法：
该研究纳入151例初诊未发生CNS浸润但具有高危因素的DLBCL患者，符合：IPI/aaIPI高危；高LDH水平；≥1个结外受累；≥1个高危受累部位（肾脏，肾上腺，骨髓，睾丸，乳腺，硬膜外）。研究方案如下图。研究主要终点是2年的累计中枢复发率，次要终点是2年PFS和安全性。
研究结果：
初步结果分析了纳入可评估的140例患者（鞘注组：72例；静脉组：68例），鞘注组和静脉组患者基线（年龄，ECOG，LDH，分期，结外受累，IPI，CNS-IPI以及中枢高危部位）基本一致。两组分别有95.8%和91.2%完成全部6个疗程的R-CHOP方案治疗。两组第3疗程R-CHOP推迟＞7天治疗分别为4.2%（n=3）和58.8%（n=40）。中位随访23.6个月，两组中枢神经系统的2年累积复发率分别是5.5%和4.9%。两组2年PFS分别是70.4%和66.4%，无统计学差异。
研究结论：
鞘注和静脉注射MTX预防中枢神经系统淋巴瘤复发没有安全性和疗效差异。
二. 侵袭性淋巴瘤CART细胞治疗进展
1. S230-CD22 CAR-T细胞治疗对CD19 CAR-T细胞治疗后复发的DLBCL患者安全有效
研究方法：
这项I期单中心临床试验评估了CAR22治疗CD19 CAR-T治疗后复发的DLBCL患者的安全性。经FC方案预处理后，回输抗CD22 CAR-T细胞（设立两个剂量组DL1和DL2）。主要终点是评估成功制备CAR22的能力，安全性和RP2D。次要终点包括总缓解率、完全缓解率、无进展生存期和总生存期。
研究结果：
招募41个患者，38个患者（95%）的CART完成制备并回输，从PBMC采集到CART回输的中位时间是18天。DL1组29人，DL2组9人。中位年龄65岁（25-84岁），100% ECOG PS≤1，中位治疗线数4（3-8），中位随访18.4个月。
36例患者（95%）发生CRS，DL1组均为1-2级，DL2组1例（11%）3级。5例患者（13%）发生ICANS，均为1-2级。DL1/DL2组分别有7%和33%患者发生CAR-HLH。ORR 68%，CR 53%，两组无差异。中位PFS 3个月，中位OS 14.1个月。复发7例，其中6例CD22表达下调或缺失。CAR22扩增峰值和ORR，较高级别CRS以及CAR-HLH相关。Dose DL1作为RP2D将开展后续的研究。
研究结论：
CAR19治疗后复发的LBCL患者，CAR22是一种高效、安全的挽救治疗方案。
2. S231-Axi-cel治疗PMBCL比DLBCL疗效更优：CART-SIE意大利真实世界研究
研究方法：
纳入2019年3月-2023年4月在意大利多中心接受Axi-cel治疗的209例患者数据。其中60例为PMBCL，149例为DLBCL。比较两组ORR/CRR；在CAR-T治疗后30天及90天时，比较两组患者的CR；在CAR-T治疗后12个月时对比两组患者的PFS及OS；对比两组患者DoR，安全性。
研究结果：
总体来看，PMBCL组难治性患者比例更高（90%），DLBCL组为72%。而DLBCL组高危患者比例更多：IPI＞2的患者比例在PMBCL组为18%，在DLBCL组为39%；分期为III-IV期的患者比例，在PMBCL组为38%，在DLBCL组为65%。
接受桥接治疗的患者比例在PMBCL组为80%，在DLBCL组为79%（图2），桥接治疗结果显示，PMBCL组患者ORR/CRR为42%/18%，显著优于DLBCL组的23%/4% （P=0.0009）。
在CAR-T治疗后30天时，PMBCL组有43%的患者达到CR，DLBCL组有44%的患者达到CR，两组患者CR无统计学差异。在CAR-T治疗后90天时，PMBCL组有58%的患者达到CR，DLBCL组有38%的患者达到CR，PMBCL组患者CR显著优于DLBCL组。
PMBCL组患者的12个月PFS率为62%，显著高于DLBCL组的46%（P=0.0391）。PMBCL组患者12个月OS率为89%，显著高于DLBCL组的70%（P=0.0012）。
PMBCL组患者的DoR显著优于DLBCL组患者。在CAR-T治疗后12个月时，所有患者的NRM为5.25% 。
安全性分析结果显示，PMBCL与DLBCL患者在CRS/ICANS的发生率上无统计学差异。两组患者仅在发热性中性粒细胞减少上有显著差异。任意级别的和严重（3-4级）的发热性中性粒细胞减少发生率，在PMBCL组分别为20%和17%，在DLBCL组分别为36%和29%（P=0.0319）。
研究结论：
与DLBCL患者相比，接受Axi-cel治疗的PMBCL患者可获得更好的OS和PFS。在安全性上，DLBCL患者与PMBCL患者的CRS和ICANS发生率无显著差异。
3.S233-axi-cel用于不适合HSCT的LBCL患者二线治疗的2期研究的最终结果：一项法国淋巴瘤研究协会多中心研究
研究方法：
该研究纳入一线化学免疫治疗后难治/复发时间不超过12个月、不适合HSCT的成人R/R LBCL患者（年龄≥65岁，或者年龄≥18岁伴HCT-CI≥3分/前期接受过HSCT），中位年龄70岁（49-81岁）。研究的主要终点为输注axi-cel后3个月时的CMR。
研究结果：
该研究共纳入2021.4-2022.6期间接受治疗的62例患者，≥65岁患者占88.7%，88.8%患者IPI≥2分，54.8%原发难治，32.3%的患者HCT-CI评分≥3分，一线治疗无效患者占54.8%。83.9%患者接受了桥接治疗，63.5%患者桥接治疗无效。
研究者评估的3个月时CMR为71%（6个月是59.7%），亚组分析无差异。最佳ORR和最佳CRR分别为90.3%和79%。缓解情况早期评估显示，输注axi-cel后第14天，分别有61.6%（33/54）的患者PET-CT呈阴性， 48.1%（25/52）的患者ctDNA阴性。
中位随访12个月，中位EFS 12.3个月，中位PFS为11.8个月，中位OS未达到，12个月OS率为78.3%。年龄方面，≥70岁和＜70岁患者的PFS和OS无差异。
93.5%患者出现CRS，其中≥3级占8.1%。51.6%患者出现ICANS，其中≥3级占14.5%。在不同年龄亚组患者（≥ 70岁和< 70 岁），安全性方面也无差异。截止到随访终点，12例患者死亡，5例因原发病进展，6例因感染，1例原因不明。
研究结论：
对于不适合HDCT/HSCT治疗的LBCL患者，axi-cel作为二线治疗方案具有较高的反应率。axi-cel二线治疗在广泛的R/R LBCL患者中的作用。
4.S432-基于FasT CAR-T平台制备的抗CD19/BCMA双靶点 CAR-T 治疗R/R B-NHL的更新结果
研究方法：
这项单中心、单臂、开放性的研究共计入组9例R/R 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，FC方案清除淋巴细胞后，进行3个剂量递增输注抗CD19/BCMA双靶点 CAR-T细胞治疗。研究的主要目的是评估安全性和耐受性，次要目的是药代动力学和疗效。
研究结果：
截至2023年4月12日，随访时间≥3个月。9例患者的中位年龄52岁（18-60岁），其中8例（89%）患者为 III/IV期，所有患者均表达CD19，8例中有7例（88%）表达BCMA。
5例患者出现1级CRS，最大剂量组（3×105 /kg） 中1例患者在2天内出现3级CRS。未观察到ICANS。接受治疗的9例患者中，≥3级TEAEs为中性粒细胞减少症（7/9）、白细胞减少症（5/9）、血小板减少症（3/9）、淋巴细胞减少症（1/9）和贫血（1/9）。
9例患者在3个月时ORR达100% （9/9），CR率为78%（7/9）。6个月时CR率为67%（6/9）。一例患者在第28天时达CR，并在随访18.2个月时仍持续CR状态。5名接受活检的患者肿瘤组织中也检测到CAR-T细胞。
研究结论：
FasTCAR-T GC012F（CD19-BCMA）在治疗r/r B-NHL的首次人体试验显示出可控的安全性和良好的临床疗效。
5.S432-CART细胞治疗原发中枢神经系统淋巴瘤的有效性和安全性分析：法国经验（LOC数据）
研究方法：
回顾性分析LOC数据库接受CART细胞治疗的原发中枢神经系统淋巴瘤（无系统累及，至少接受2线包含MTX的治疗）患者数据，评价CART治疗PCNSL的安全性和有效性。
研究结果：
纳入25例接受CART细胞治疗（Axi-cel 9例，Tisa-cel 16例）的PCNSL患者，中位年龄68岁（34-76岁），中位治疗线数3线（2-6），56%既往接受过自体移植，难治/早期复发 64%，96%患者接受桥接治疗（56%桥接有效）。
一个月评估CR和ORR分别是 32%和76%，最佳CR和ORR分别是60%和80%。对桥接治疗有效/无效的CR分别是86%和27%。中位随访16个月，1年PFS 41%，1年OS 58%。安全性方面，92%发生CRS（72%应用妥珠单抗），≥3级CRS 8%。68%发生ICANS（56%应用激素），其中Axi-cel 2例（22%），Tisa-cel 3例（19%），≥3级ICANS 20%。
研究结论：
CART细胞治疗PCNSL有效（60% CR），安全性可控，但是ICANS不良事件较高。
单位：徐州医科大学附属医院血液科淋巴瘤中心
苏公网安备 32059002004080号
