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抗体偶联药物和免疫疗法应对奥希替尼耐药策略的探索

2023年06月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

奥希替尼是EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者标准治疗选择之一，耐药后治疗选择仍面临挑战。耐药机制的探索将为新型策略提供方向，基于奥希替尼的“on-target”和“off-target”耐药机制，本文总结了抗体偶联药物（ADC）和免疫疗法的相关进展。

抗体偶联药物克服奥希替尼耐药的探索

在奥希替尼耐药情况下，通过ADC运送细胞毒药物不依赖于引起克隆选择和耐药的潜在基因突变，而取决于细胞膜表面表达的靶蛋白。目前有几种膜受体在肺癌细胞表面高表达，包括HER3、MET和TROP2，基于此，研究者正在开发相应的ADC药物。

HER3过表达见于约85%EGFR突变NSCLC中。HER3-DXd是靶向HER3的ADC类药物，研究显示其在EGFR-TKIs疾病进展EGFR突变NSCLC患者中具有临床疗效。在纳入44例患者的I期试验中，既往接受奥希替尼治疗患者的客观缓解率（ORR）为39%，中位PFS为8.2个月。有趣的是，HER3-DXd在不同耐药机制患者中显示均活性，II 期HERTHENA-Lung01试验将进一步验证其疗效，研究者也在探索HER3-DXd+奥希替尼的疗效。

Dato-DXd是一种靶向TROP2的ADC类药物，PanTumor01亚组分析探索了Dato-DXd在具有驱动基因突变患者中的疗效，大部分患者携带EGFR突变，少数患者携带ALK/ROS1融合突变。初步分析中（n=34）显示ORR为35%，中位缓解持续时间（DOR）为9.5个月。

Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）是一种靶向MET细胞外结构域的ADC类药物，可递送抗微管剂单甲基auristatin E（微管相关抑制剂）至肿瘤细胞。MET过表达在肺癌细胞中很常见，约占37%，MET过表达一般不与致癌MET激活机制同时出现，例如MET外显子14跳跃突变（5%）或MET扩增（1%新发，或奥希替尼进展时占比5%~15%）。Teliso-V单药疗法在奥希替尼治疗进展EGFR突变NSCLC患者中的疗效较差，近期I期试验显示，奥希替尼＋Teliso-V显示良好的疗效。研究纳入461例EGFR突变且MET中度表达（25%-49%肿瘤细胞MET IHC 3+）或MET高表达（≥ 50%肿瘤细胞MET IHC 3+）患者。初步分析显示，联合疗法与Teliso-V单药疗法的毒性反应类似，联合疗法的ORR提高到58%，联合方案取得了令人鼓舞的初步结果。根据潜在耐药机制，需要更多研究深入探索ADC的活性，包括其在MET耐药患者中的作用。

延缓第三代 EGFR-TKI耐药的探索策略

预防奥希替尼耐药性是临床研究发展的关键目标。临床前和临床数据表明，EGFR-TKI联合化疗可能产生协同抗肿瘤而延缓耐药的发展。在两项随机 III 期研究中，与吉非替尼单药相比，吉非替尼＋化疗可明显延长无进展生存期和总生存期，但代价是毒性增加。III期FLAURA-2研究目前正在探索铂类/培美曲塞+奥希替尼对比奥希替尼单药一线治疗的疗效。导入期数据显示，奥希替尼的中位暴露持续时间为 3.81个月，培美曲塞的中位持续时间为4.14 个月，研究公布的严重不良事件发生率与既往研究类似。TOP研究旨在探索奥希替尼+化疗在EGFR/TP53共存突变（分子标志物指导的高风险预后较差亚群）患者中的应用。

与靶向治疗的联合也正在一线治疗中进行探索，例如MARIPOSA 研究正在探索amivantamab与lazertinib联合的疗效。CHRYSALIS研究初治队列数据显示出该联合疗法的初步疗效和安全性，其中包括较大占比EGFR/TP53共存突变患者。在该小样本队列中，ORR为100%，≥3级不良事件发生率为25%（5例），1例患者发生间质性肺病。

相关的预防机制包括由MAPK信号通路介导的耐药性。这也是奥希替尼+MEK抑制剂 selumetinib延迟奥希替尼耐药，协同抗肿瘤的理论机制。TATTON B部分试验显示，奥希替尼＋selumetinib用于经治患者的ORR为34%，中位PFS为4.2个月（n=47）。该联合模式显示出抗肿瘤活性，需要进一步探索其在EGFR-TKI治疗进展的MET阴性/EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效。

天然产物的发现也为新药物开发提供新思路，Honokiol（HNK）是一种从厚朴中提纯的天然产物，在不同癌种中具有潜在的抗肿瘤作用。HNK及其衍生物Caz-p与奥希替尼的联用可有效降低EGFR ex19del/C797S（反式）双突变 PC-9/2 M 细胞和 EGFR ex19del/T790M /C797S PC-9/3 M 细胞存活率，诱导细胞凋亡。令人鼓舞的是，HNK及其衍生物可克服第三代EGFR-TKI耐药。与之类似，bufalin联合MCL-1抑制剂也可减少奥希替尼耐药性。

用于EGFR突变NSCLC的免疫疗法

免疫检查点抑制（ICI）的引入改变了晚期NSCLC患者的治疗格局，为这部分患者带来了前所未有的生存获益。不幸的是，III期研究显示，二线免疫单药疗法对比化疗不能为EGFR突变NSCLC患者带来生存获益。回顾性研究也显示出类似的有效的疗效。ICI在晚期EGFR突变晚期NSCLC患者中的ORR不到10%。此外，一项II期研究显示，帕博利珠单抗在EGFR-TKI初治EGFR突变NSCLC患者中，甚至PD-L1高表达患者中均未观察到临床获益。

III期IMpower150研究探索了532例晚期NSCLC患者接受阿替利珠单抗+铂类±贝伐珠单抗的疗效。在该研究的亚组分析中，化疗+免疫疗法+贝伐珠单抗组中534例EGFR/ALK 突变NSCLC患者的PFS得到明显改善（9.7个月 vs 6.1个月，HR=0.59），但总生存期无明显获益。ORIENT-31是该领域首项前瞻性大型III期试验，旨在评估信迪利单抗+贝伐单抗生物类似药IBI305+化疗在EGFR-TKI进展EGFR突变肺癌的患者中的疗效。该联合疗法明显改善了PFS，中位PFS分别为6.9个月和4.3个月（P＜0.0001）。ORIENT-31中期分析结果支持免疫+抗血管生成药物+化疗用于EGFR-TKI难治性肺癌。

CheckMate 722研究探索了免疫疗法＋化疗在这部分患者中的疗效，但未显示PFS获益，这提示了仅免疫疗法+化疗无抗血管生成药物在这部分患者的获益有限。

有几种潜在原因可能解释免疫单药的有限疗效，包括肿瘤突变负荷及PD-L1 TPS较低，可能影响烟草暴露减少和特异的基因突变谱。此外，EGFR突变通过减少肿瘤浸润CD8+ T细胞，增加Treg细胞和髓源性抑制细胞（MDSC），而诱导免疫抑制肿瘤微环境。

目前有多种细胞疗法新型策略正在多种实体瘤进行疗效探索，包括CAR-T、TCR、NK等细胞疗法。NSCLC中，有希望使用细胞治疗的潜在靶点包括EGFR、HER2、MSLN、MUC1、PD-L1和CEA等。TCR-T疗法可识别与MHC结合的肿瘤特异性表位，与CAR-T相比具有更广泛的适用性。与细胞表面潜在抗原相比，通过MHC的呈递，将有更明显肿瘤特异性序列。TCR-T可直接靶向肿瘤内致癌基因，例如KRAS G12D，TCR-T在KRAS突变结直肠癌和胰腺癌患者中显示较好应答，提示该疗法在HLA限制性抗原患者中可能具有长期疗效。有趣的是，一项I期研究纳入接种个体化新抗原疫苗患者，其中包括24例NSCLC患者，16例为EGFR突变NSCLC，所有7例应答者均为EGFR突变患者。分析显示，5例患者具有靶向EGFR抗原的强烈疫苗诱导T细胞反应。研究提示，EGFR突变“表位”可能引发抗肿瘤T细胞反应，在该类患者中可探索TCR-T相关疗法的价值。

结语

奥希替尼耐药机制具有异质性，包括on-target和off-target等耐药机制，奥希替尼治疗进展时检测相关机制有助于新型策略的开发，基于此设计的多数研究方案具有有效性和安全性。需要更多研究探索最开始使用第三代EGFR-TKI时的延缓耐药策略。

参考文献

Blaquier JB, Ortiz-Cuaran S, Ricciuti B, et al. Tackling osimertinib resistance in EGFR mutant non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2023 Apr 24:CCR-22-1912. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-1912IF: 13.801 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 37093192IF: 13.801 Q1 .

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno

排版编辑：肿瘤资讯-Yuno

2023年07月08日

薛英波

贵州省人民医院 | 肿瘤科

需要更多研究探索最开始使用第三代EGFR-TKI时的延缓耐药策略。

2023年07月04日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

奥希替尼+MEK抑制剂 selumetinib延迟奥希替尼耐药，协同抗肿瘤的理论机制。

2023年07月03日

王琼

株洲市第二医院 | 呼吸内科

奥希替尼是EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者标准治疗选择之一，耐药后治疗选择仍面临挑战。