首页 > 文章详情

2023肺腑之言 MET圆桌派第一期丨立足领域前沿，深入探讨MET靶点的现状与未来

2023年06月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着精准治疗观念的深入，目前发现的非小细胞肺癌（NSCLC）驱动基因不断增多，相应的靶向药物也不断丰富；其中MET通路异常NSCLC诊疗领域随着多项重大研究结果陆续披露逐渐获得更多的关注，尤其是以特泊替尼（Tepotinib）为代表的高选择性MET-TKI的问世，很大程度上改变了此类患者的临床诊疗实践，开启针对MET异常患者的精准靶向治疗之路。
2023年6月13日，由良医汇和默克联合举办的“2023肺腑之言MET圆桌派”第一期于线上精彩开启。会议邀请广东省人民医院吴一龙教授担任主席，携手中国医学科学院肿瘤医院深圳医院金时教授、MD Anderson Cancer Center 乐秀宁教授以及中山大学附属第一医院唐可京教授组成专家团，立足领域前沿，漫谈MET变异非小细胞肺癌(NSCLC)诊疗现状，共话MET-TKI的前世今生，为大家带来了一场精彩的学术盛宴。

总览NSCLC全局，MET-TKI精准“靶”握

吴一龙教授：近年来，国内外MET-TKIs相继获批，MET 14号外显子（METex14）跳跃突变靶向治疗取得了长足进步。目前特泊替尼和卡马替尼均已被FDA批准用于具有 METex14跳跃突变NSCLC的治疗，国内也有相应的药物获批。在多种MET抑制剂共存的局势下，如何选择最佳治疗方案，相关指南又是如何推荐的？国内外医生临床实践有何差异？

乐秀宁教授：目前在美国，无论是卡马替尼还是特泊替尼均已经获得FDA批准，且不限治疗线数。NCCN 指南对于METex14跳跃突变NSCLC患者，优先推荐使用特泊替尼或卡马替尼作为一线治疗。因此，这两种药物在指南推荐程度上并无差异，推荐力度完全相同。在临床实践中，许多肺癌专家，尤其是使用过特定药物并积累了良好经验的医生，会倾向于持续使用同一种药物。多项研究已证实了特泊替尼和卡马替尼在有效率和安全性方面非常相似，因此就个人而言，我对特泊替尼的用药经验更丰富，我会更多地选择特泊替尼。

金时教授：目前卡马替尼和特泊替尼在中国尚未获得国家药品监督管理局的正式批准上市，因此这两种药物在中国临床实践中尚未普及。目前临床常用的可及药物主要为赛沃替尼和谷美替尼。由于谷美替尼的批准相对较晚，因此在临床实践中赛沃替尼可能是应用经验更丰富的二线及后线治疗药物。总而言之，目前临床多根据指南推荐并结合药物可及性，进行治疗方案的选择。

立足临床实际，MET-TKI安全性破局之思

吴一龙教授：在安全性方面，不同的MET抑制剂不良反应谱略有不同，外周水肿是MET抑制剂最常见的不良反应。那么，水肿发生的具体机制是什么？能否预防？或是等发生水肿再行干预？是否考虑使用激素？

乐秀宁教授：MET抑制剂引起的水肿通常从患者腿部开始，有时甚至会出现在手指等部位，表现为硬度增加、非凹陷性水肿。MET抑制剂引起外周水肿的确切机制尚不清楚，目前正在进行探索，一些研究发现水肿可能与抗血管生成药物相关。因此，我们计划开展一项MET抑制剂联合抗血管生成药物的临床试验，抗血管生成药物与靶向药物联合常具有协同作用，鉴于MET抑制剂特殊的副作用，我们在这项临床试验中还将评估联合治疗的安全性，特别关注患者的水肿情况，包括水肿的发生率和严重程度，希望通过临床试验结果能够帮助我们解决这些疑问。另外，在临床中很少选择激素处理水肿，一是激素本身可能会导致水肿；二是患者对激素治疗存在一定的抵触情绪。

金时教授：如乐教授所言，在临床中使用赛沃替尼时最苦恼的问题就是水肿。水肿往往从患者脚部逐渐扩展至脚踝，并延伸至小腿和膝盖等多个部位，范围逐渐扩大，呈现出坚硬、非凹陷以及皮肤变黑等特点。为此，临床尝试了多种方法应对水肿。交替给予小剂量利尿剂最初效果可观，但随着时间延长疗效逐渐减弱。最终通过调整MET抑制剂剂量、联合应用小剂量利尿剂、中医疗法以及在排除血栓后采用机械压力治疗等综合治疗措施，一定程度上使严重水肿患者达到了获益平衡，基本上不会对其生活质量造成明显影响。但总体而言，目前尚无有效方法控制和管理患者的水肿问题，这是亟待解决的难题。

这些综合治疗措施可能影响患者的依从性，也可能导致停药率上升，进而影响患者的整体治疗。由于MET抑制剂单药治疗METex14跳跃突变NSCLC具有良好的疗效，因此有效解决水肿问题能对患者带来整体获益，避免剂量调整对疗效可能产生的潜在影响。

唐可京教授：METex14跳跃突变NSCLC相对少见。既往在临床实践中使用过的MET抑制剂包括有少量数据的克唑替尼、赛沃替尼等。克唑替尼主要不良反应集中在消化道和肝功能损害，水肿相对不严重。然而赛沃替尼的水肿副作用明显，除应用小剂量利尿剂等措施外，有时会考虑减量或暂停药物以应对水肿副作用，待情况改善后再重新使用。综合来看，对于MET抑制剂单药使用时，我们更关注水肿副作用，而联合治疗后可能还需关注其他副作用，尤其是间质性肺炎，我们既往有遇到过奥希替尼联合卡马替尼的双靶治疗，病人出现明显的间质性肺炎的案例。这一点值得关注。

少见靶点多维检测，精准治疗之路行且将至

吴一龙教授：下一代测序（NGS）用于MET扩增状态检测有哪些新进展、新突破？此外，在临床实践中，患者治疗耐药后面临组织标本采集困难的窘境，再次活检的实现率总体上并不高。在这种情况下，对于MET扩增检测应采用哪种样本更好？血液样本检测是否可行？MET扩增检测方面还存在哪些困惑？

乐秀宁教授：NGS与免疫组化（IHC）可同时应用于MET扩增和MET过表达的检测。据既往研究发现，IHC检测MET蛋白表达大于90%的患者更能从MET抑制剂治疗中获益。此外，目前正在开展多种MET相关的ADC药物，入组相关临床研究也需要IHC检测MET过表达。荧光原位杂交技术（FISH）也是标准的检测技术之一，对于FISH检测的患者，MET扩增定义为MET基因拷贝数与7号染色体着丝粒数的比值(MET/CEP7)≥2。

液体活检作为一种MET扩增高效检测方法的可行性在INSIGHT2等研究中已经得到验证。在血液中检测到MET扩增通常代表真实的阳性结果。值得注意的是，当液体活检出现阴性结果时，应考虑到假阴性的问题，因此在临床实践中液体活检和组织活检可互为补充。当组织样本不可及时，可选择液体活检进行MET扩增检测。一般而言，利用液体活检检测MET扩增准确性较高。Guardant是一种美国常用的ctDNA检测方法，它检测的拷贝数如在2.2以下不会报告，GCN≥2.3才会报告为MET扩增，而拷贝数2.5以上与组织中检测的GCN≥10有相关性。

金时教授：目前MET扩增有多种检测方法，包括FISH以及NGS等。同时也可用IHC检测MET过表达。然而，不同的检测方式可能会出现完全不同的结果，IHC和FISH两者检测结果的差异能够观察到人群的不一致性。例如IHC阳性患者，FISH检测结果可能为阴性，而FISH检测强阳性的患者，IHC却为阴性。FISH检测在国内各级医院的普及可能存在一些困难，如果IHC结果能与FISH检测有好的相关性，从经济层面角度和推广性层面考虑也更实用。对于肿瘤负荷较大的患者，液体活检检测的基因突变更多，然而很多情况下，液体活检的总体检出率较低，易造成漏检。因此在条件允许的情况下，可考虑都检测或者先行FISH检测。

精准靶向前景无限，砥砺前行未来可期

唐可京教授：随着MET信号转导通路研究的日益深入，MET通路精准诊疗逐渐成为焦点。精准诊疗检测先行，期待早日推出相关共识，尤其是为MET扩增和过表达检测提供更规范指导。同时MET抑制剂耐药后的治疗策略也是患者亟待满足的临床需求。

金时教授：MET信号转导通路还有很多未知需要我们探索，MET抑制剂的耐药后的策略探索以及与其他药物的联合应用可能是未来的研究方向。

乐秀宁教授：MET抑制剂的研发如火如荼，相比而言，MET检测方面尚需加快脚步赶上临床开发的步伐，希望能有机会通过开展国际多中心的MET检测相关的研究进一步推动MET领域向前发展。

吴一龙教授：高选择性MET抑制剂开启了MET通路异常人群靶向治疗的新纪元。然而，仍有很多问题亟待解决，例如MET抑制剂在带来获益的同时也面临着水肿等副作用的挑战，需要进一步探索相关机制，从而寻找预防策略、优化治疗方案，让更多患者受益。精准检测MET变异是实现MET精准治疗的前提，目前MET检测方法众多，但准确性及一致性仍面临挑战，故需进一步规范和完善。未来，希望在MET检测方面深入研究，针对不同的变异类型，将现有的技术手段进行整合和统一，综合考虑多重因素，实现MET检测“最优解”，从而助力MET领域进一步向前发展。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Crystal

2023年07月02日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2023年07月02日

孙超敏

嵊州市人民医院 | 呼吸内科

立足领域前沿，深入探讨MET靶点的现状与未来

2023年07月02日

吴伟霞

丹阳市人民医院 | 肿瘤科

👍