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十邑论坛第197期｜走近ASCO研究进展：局部晚期胃癌围手术期化疗联合ICIs的进展和思考

2023年06月27日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期十邑论坛带来了美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心David H.IIson教授在今年ASCO大会上所分享的局部晚期胃食管交界处癌和胃癌免疫治疗的时机探讨，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究解读。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

对于局部晚期胃癌的围手术期治疗，辅助化疗是一种有效的方案。局部晚期胃癌患者在进行D2切除之后，目前大家认可的标准治疗是予1年的S-1治疗或6个月的CAPOX辅助化疗。然而，对于III期或淋巴结阳性的胃癌患者在进行D2切除之后，联合化疗优于S-1单药治疗。在JACCRO GC-07研究中已有证实，对于淋巴结阳性的局部晚期胃癌患者，术后6个月的SOX方案优于S-1单药。

胃癌术后辅助化疗的中、西方治疗视角

在西方国家，胃癌患者在术后都会进行化疗。基于FLOT-4研究可知FLOT方案优于ECF方案，然而，在胃癌辅助治疗的研究中较少见到局部复发的情况。MAGIC围手术期的ECF研究中40%的患者接受了D2切除，采用围手术期化疗，术后局部复发率仅为14%。在更大型的亚洲临床研究中，所有患者均进行了D2切除，随后不论患者是否接受化疗，术后复发率为2%～3%或4%～9%不等。因此，只要手术得当，胃癌术后的局部复发并不常见。目前，当务之急是完善胃癌术后患者的全身辅助治疗，实际上仅有切除范围小于D1的患者接受了放疗。

在亚洲国家，围手术期化疗具备可行性，并且已进行了系列研究，然而，大家亦有疑问，是否围手术期化疗具备更好的治疗效果？在此，David H.IIson教授列出了来自日本、韩国和中国的三项研究。日本的JCOG0501研究是针对高复发风险的III期患者，在S-1辅助化疗的基础上，在术前增加了S-1+顺铂进行化疗；韩国的PRODIGY研究是在S-1辅助化疗的基础上，在术前增加了多西他赛＋奥沙利铂＋S-1化疗；中国的RESOLVE研究则是将围术期SOX方案与辅助化疗进行比较。这些研究结果表明，对于亚洲的胃癌患者，围手术期化疗具备可行性，但是，是否优于辅助化疗尚不清楚（图1）。

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图1: 日、韩、中三国研究对比

ATTRACTION-5研究与CheckMate577研究：获益患者特点有所区别

在此，我们将对Terashima博士的相关研究进行讨论。ATTRACTION-5研究是一个III期研究，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗作为病理分期为III期的胃或胃食管交界处肿瘤术后辅助治疗的疗效。所有纳入该研究的患者，均进行了PD-L1检测，随后按照1:1的比例被随机分配至纳武利尤单抗＋化疗组或安慰剂＋化疗组，化疗的方案为S-1治疗1年或CapeOX方案治疗6个月。研究的主要关注点是在化疗的基础上加用纳武利尤单抗之后，是否会在原有的基础上提高无复发生存期（RFS）（图2）。

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图2: ATTRACTION-5研究设计

在ATTRACTION-5研究中，入组的患者大多为远端胃癌，不同的III期亚型分布均衡，仅有14%的患者PD-L1 肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）评分为阳性，但是约有60%～80% TPS阴性的患者综合阳性评分（CPS）为阳性，少数患者TPS和CPS双阳性。研究结果显示，纳武利尤单抗组和安慰剂组的化疗完成率相当，分别为75.7%和81.8%，所以，纳武利尤单抗的加入并不会影响化疗的完成度（图3）。

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图3: 纳武利尤单抗与安慰剂组疗效结果对比

当前，该研究尚未取得阳性结果，未达到主要疗效终点，即纳武利尤单抗组和安慰剂组并不存在显著差异。两组3年的RFS分别为68.4%和65.3%，风险比（HR）为0.9，其中，TPS阳性的患者获益更为显著，但是人数占比仅为14%，而TPS阴性的患者没有获益。值得注意的是在这些TPS阴性的患者中，相当比例的患者CPS检测结果为阳性。盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的两组间的RFS和OS并没有显著差异（图4）。

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图4: ATTRACTION-5研究结果

为了将该研究与其它纳武利尤单抗的研究进行关联，我们可以将目光聚焦于ATTRACTION-4研究，其所纳入的患者均为不可切除的晚期或复发性的胃或胃食管交界处肿瘤患者，在一线治疗中进行了纳武利尤单抗对比安慰剂联合以奥沙利铂为基础的化疗治疗疗效。研究结果表明，不可切除的晚期或复发性的胃或胃食管交界处肿瘤患者使用纳武利尤单抗联合化疗并未延长总生存（OS），而在该研究中也有84%的患者PD-L1 TPS显示为阴性，但是，确实改善了主要研究终点无进展生存期（PFS）（图5）。

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图5: ATTRACTION-4研究结果

除此之外，还有CheckMate649研究。该研究纳入了既往未经治疗不可切除的晚期转移性胃癌和胃食管交界处癌的患者，予纳武利尤单抗联合化疗治疗。虽然，研究结果显示该治疗方案改善了所有患者的OS率，但是，生存获益仅限于PD-L1 CPS≥5%的患者，所以，该研究也是由PD-L1状态驱动受益（图6）。

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图6: CheckMate649研究结果

在局部晚期胃癌的辅助治疗中，加入纳武利尤单抗是否会带来疗效的变化呢？CheckMate577研究告诉了我们答案，该研究针对的是食管和胃食管结合部腺癌和鳞癌患者，在放化疗和手术后加用纳武利尤单抗。在这些受试者中，仅有少数患者为鳞癌患者，而大多数腺癌患者的无病生存（DFS）曲线呈现了显著的分离（HR为0.75），并且，PD-L1 TPS阳性和阴性患者均获益，但是，在PD-L1 CPS评分的体系中，真正获益的患者依旧为PD-L1 CPS≥5%的患者，PD-L1 CPS较低的患者人群获益显著更低。此外，在研究中还发现，与更近端的肿瘤相比，胃食管结合部腺癌患者的DFS获益更低（图7）。至于免疫检查点抑制剂（ICIs）引入的时机，CheckMate577研究结果的倾向是建议较晚引入，手术10周之后引入的患者相比手术后10周之内引入的患者获得了更好的DFS。

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图7: CheckMate577研究结果

因此，根据ATTRACTION-5研究结果可知，尽管纳武利尤单抗辅助治疗没有提高OS，但是，在针对转移性疾病的ATTRACTION-4研究中看到了绝对生存获益。此外，单药的ICIs治疗可能并不够，需要继续寻找替代免疫治疗的药物或者进行联合治疗，并使用靶向CLAUDIN18.2、FGFR和HER2等通路的新药进行靶向治疗。尽管，PD-L1 TPS阳性的患者从该研究的治疗方案中获益，但是，获益患者的占比仅为14%，而60%～80%的PD-L1 TPS阴性的患者PD-L1 CPS为阳性，未来希望能够看到CPS阳性和微卫星高度不稳定（MSI-H）的患者亦取得阳性的治疗结果。

CheckMate577研究是一项评估在放化疗后以及完全手术切除后依旧有病理学残留的食管癌或胃食管交界处癌患者，使用纳武利尤单抗治疗的疗效和安全性的研究。研究结果提示，不论PD-L1 TPS状态如何，患者均能从中获益，并且，较晚使用纳武利尤单抗的患者疗效优于较早使用的患者。至于术前或早期使用ICIs治疗的疗效，让我们期待MATTERHORN研究和 KEYNOTE 585研究告诉我们答案。

局部晚期胃癌围手术期化疗联合PD-1单抗的疗效

第二个摘要是中山大学肿瘤防治中心团队进行的一项前瞻性、随机、开放标签的II期临床研究，评估了在局部晚期可切除胃癌或胃食管交界处癌患者的围手术期治疗中化疗联合PD-1单抗治疗的有效性。该研究入组的均为高危的Ⅲ期胃癌患者，入组后按照1:1的比例分配至两组，一组为术前3个周期和术后5个周期的SOX方案/XELOX化疗（单纯化疗组）；另一组是在单纯化疗组的基础上加入PD-1单抗（联合治疗组），即在术后再予特瑞普利单抗治疗6个月。该研究的主要终点为病理学完全缓解率（pCR）以及近乎完全缓解率（nCR）（图8）。

图8: 中山大学肿瘤防治中心团队研究设计

当前，该研究达到了主要的研究终点，pCR从单纯化疗组的7%提升至了联合治疗组的22%，联合治疗组的pCR和nCR相比单纯化疗组实现了翻倍。与此同时，研究还发现肠型胃癌患者相比弥漫型胃癌患者获益更大，该获益可能来自于T分期的降期所致（图9）。

图9: 中山大学肿瘤防治中心团队研究结果

在去年的ASCO大会上，还展示了一项来自德国的DANTE研究，这是一项更大型的随机Ⅲ期研究，在该研究中将阿替利珠单抗加入了胃癌的围术期FLOT方案之中（图10）。David H.IIson教授进行了当前研究中特瑞普利单抗和阿替利珠单抗的比较，两者的数据非常相似，特瑞普利单抗组和阿替利珠单抗＋FLOT组的CR分别为22%和24%。TRG0～1的患者比例分别为44%和49%。这些研究结果支持在围手术期的化疗之中加入一种ICIs进行治疗。当然，在DANTE研究中，研究者亦发现了阿替利珠单抗的获益是由患者的PD-L1 CPS评分和微卫星不稳定性（MSI）的状态所决定，当患者的PD-L1 CPS≥10%或MSI－H的患者更能从ICIs的治疗中获得病理学获益（图11）。