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苟苗苗教授：2023年 ASCO有感，畅谈胃肠肿瘤精准治疗当下与未来

2023年06月25日

作者：解放军总医院苟苗苗

来源：肿瘤资讯

基于2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议最新的临床研究进展，我们看到晚期胃肠肿瘤的精准治疗越来越细化，未来的内科药物治疗一定是通过各类靶点筛选人群的精细选择与个体化治疗策略；且这条道路已愈发清晰明了。虽然现在中国临床肿瘤学会（CSCO）或美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中对胃肠肿瘤的分层还停留在某一阶段，但是相信在未来数年内，指南里的分层将更加丰富，真正实现基于标志物指导下的治疗。正如大家所言：该来已来，将至已至。

苟苗苗

副主任医师

解放军总医院肿瘤内科副主任医师

北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会常务委员

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员、肿瘤外科委员会委员

中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员
中国老年保健协会老年医学分会常务委员

长期以来从事消化道肿瘤的综合治疗，以第一作者发表15余SCI和核心论文

多次参与ASCO和ASCO-GI及国内会议交流，CSCO化疗安全管理大赛第一名，个人风采奖
参与2项国自然课题和2项重大课题的研究，
撰写中国胆管肿瘤多学科综合治疗专家共识以及2023人卫出版社《结肠癌肿瘤学》

胃癌

胃癌的精准靶向治疗

在2010年前的化疗时代，胃癌治疗中针对EGFR、VEGF、MET靶点的一线治疗临床试验均以失败告终，主要原因是这些靶点在胃癌里并不是驱动靶点。如今，胃癌治疗中应用较为成熟的分子标志物包括HER2、MSI-H、PD-L1表达，其对胃癌做了初步的分层。一线治疗的决策势必会影响晚期胃癌患者的整体生存。

TOGA研究将曲妥珠单抗带入胃癌治疗的视野中，基于HER2阳性患者的治疗自此有别于其他的胃癌患者。随着KEYNOTE-811研究免疫药物的加入，将HER2阳性患者的客观缓解率（ORR）提升到新的高度（74.4%），虽然总生存（OS）和无进展生存（PFS）数据尚未公布，我相信这部分患者的生存获益会是空前的改变。虽然基于HER2靶点的TDM1、拉帕替尼、双妥在一线及二线的挑战中均失败，但是新一代ADC类药物DS8201和RC48等的出现，从原研到国产，确实从后线的研究中看到了非常大的希望（DESTINY-Gastric01和C006）。因此，我相信历史的车轮是缓慢而相似的，当年基于ATTRACTION-2研究和KEYNOTE-059研究在晚期胃癌中对比安慰剂的微弱优势，才有了免疫治疗挑战一线的勇气；DS8201是否能够挑战到一线TOGA研究，我们拭目以待。但因这些ADC类药物通过旁路杀伤机制来发挥细胞毒性，如何把握剂量或者与其他药物联合，以及可能导致的间质性肺炎毒性等都是下一阶段需要考量的。今年ASCO年会还公布了其他新的HER2药物，包括TAC01、ORM5029、BB-1701、BDC1001（ADC类）等的I~II期结果。

近年来，针对Claudin18.2研究的公布再次掀起了胃癌靶向治疗的高潮。现阶段基于Claudin18.2的药物包括单克隆抗体、双特异性抗体、ADC类药物等，CART临床试验亦是众多，从今年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上公布的SPOTLIGHT研究和ASCO上公布的GLOW两项研究可以看到，Zolbetuximab联合化疗的PFS和OS数据已经超越了免疫抑制剂联合化疗的数据。从两项研究的生物标志物中，Claudin18.2表达阳性率约为35%，Cludin18.2患者中PD-L1表达＞5的患者比例并不高，那么同时合并Claudin18.2阳性和PD-L1 CPS＞5的患者到底如何做出一线治疗选择？一个初诊患者时是否需要去等待PD-L1和Claudin18.2的结果回报？针对PD-L1＜5，Claudin18.2阳性的患者是否可以转入Claudin18.2的战场来？这些都值得我们进一步探讨与考量。今年还公布了其他新的Claudin18.2药物，包括TST1001（单克隆抗体）等；后线的研究还会关注和免疫的联合，我们拭目以待。

PD-L1表达与免疫疗效

自2019年KEYNOTE-062研究结果公布，到CheckMate 649研究[2020年首次公布，2021年美国癌症研究协会（AACR）年会公布了中国亚组数据（277例），2022年欧洲肿瘤内科学会世界胃道肠肿瘤大会（ESMO World GI）上公布了中国亚组2年生存数据]，再到ORIENT-16 研究（2021年ESMO, 2023年AACR上最终分析公布）、RATIONALE 305研究（2023年ASCO GI），再到今年ASCO 上公布KEYNOTE-859研究，我们更加清楚的看到PD-L1高表达的人群风险比（HR）确实是更加获益，甚至是在术后辅助治疗研究ATTRACTION-5中，PD-L1表达高的患者才有可能从免疫的加入中获益。所以晚期胃癌免疫一线治疗应优先筛选出PD-L1高表达的人群，或者进行一些其他治疗方式的联合，包括双免或双特异性抗体（AK104），联合抗血管生成等。

少见靶点

今年ASCO上还有FGFR抑制剂、TIGIT单克隆抗体、DKN1等，虽然目前并不成气候，但是有没有可能成为下一个风口，我们用时间去证明。

结直肠癌

晚期肠癌的精准靶向治疗

晚期肠癌的靶向精准治疗始于KRAS、NRAS、BRAF V600E，目前又有了更多的延展。比如HER2在肠癌的声音越来越大，还有再次被肯定的MSI-H/dMMR作为免疫治疗的首选biomaker。既往难以成药的靶点——KRAS突变，目前已经有了针对KRAS G12C突变的药物，BRAF V600E的患者也有了更多治疗选择。

对于HER2阳性的晚期肠癌，目前有几种模式的探索，包括已公布的MyPathway（曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗），HERACLES（曲妥珠单抗联合拉帕替尼），以及新的ADC类药物DS8201。DS8201的出现不仅增加了抗HER2治疗药物的选择，也刷新我们对HER2阳性的定义。2021年ASCO年会上公布的DESTINY-CRC01研究给出了可以用于HER2过表达患者的后线治疗方案，今年针对HER2阳性最大的亮点我认为主要包含：第一，DESTINY-CRC02研究探索了降低剂量是否保证疗效，HER2 3+和2+人群是否同样获益，以及RAS野生型和突变型是否会影响HER2 ADC疗效的问题。第二，新药图卡替尼是一种新的小分子抗HER2 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物。过去在肠癌中我们对HER2阳性的认识体现在其是提示对西妥昔单抗耐药的指标，但并没有对其进行分层管理。基于MOUNTAINEER研究在肠癌后线治疗中，图卡替尼联合曲妥珠单抗组（队列 A+B）ORR 为 38.1%，疾病控制率（DCR）为 71%，显著优于图卡替尼单药组（队列 C）；中位 PFS 为 8.2 个月，中位 OS 为 24.1 个月，这样优秀的数据激发了MOUNTAINEER-03研究的开展。这是一项正在进行的国际性、开放标签的3期随机对照试验，旨在评估图卡替尼联合曲妥珠单抗及mFOLFOX6 对比mFOLFOX6联合或不联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗在HER2阳性转移性结直肠癌患者中的一线治疗作用。所以基于HER2的单抗、ADC、小分子TKI的药物还会继续刷新我的选择和治疗策略。

MSS型肠癌免疫治疗

基于AtezoTRIBE研究和CheckMate 9X8研究可以看到，免疫治疗的加入对于MSS型肠癌患者的OS获益并不明显，在部分患者，如TMB-high和IC-high人群中似乎能看到免疫治疗带来的疗效提升。MSI-H型肠癌人群无疑仍是免疫治疗的试金石，无论是单免KEYNOTE-177研究还是今年CheckMate 142研究更新的64个月随访结果，都证实了这一结论。国内外指南也已经将帕博利珠单抗和双免（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）写入一线的推荐中。特别是双免的治疗，II期45例患者使用双免后带来了有史以来最高的71%的ORR数据。那么我们继续等待的是CheckMate 8HW研究结果，其将进一步回答单免和双免孰优的问题。

BRAF V600E突变型肠癌

众所周知，BRAF V600E突变患者在晚期肠癌里预后是相对较差的，我们从最初的TRIBE2研究中的19例患者中看到贝伐珠单抗联合三药对这部分患者OS的提升，到SWOG 1406和BEACON研究探索基于双靶或者三靶，去化疗或者联合化疗的疗效，再到ANCHOR-CRC（NCT03693170）评估了三靶在BRAF V600E突变型mCRC患者一线治疗中的作用，直到现在BREAKWATER研究探索Encorafenib联合西妥昔单抗联合化疗（mFOLFOX6 或 FOLFIRI）的疗效，这些研究代表了对BRAF V600E研究的不断突破和认识的提高。

KRAS G12C突变型肠癌的治疗

KRAS G12C抑制剂Adagasib和Sotorasib基本在多个瘤种中同步探索（非小细胞肺癌、肠癌、其他实体瘤），对于这部分小比例人群，KRYSTAL系列和CodeBreak系列都在探索进一步的联合模式。KRYSTAL-01在CRC 队列中旨在评估 KRAS G12C 抑制剂Adagasib联合或不联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变mCRC的有效性及安全性。CodeBreak101评估了Sotarasib联合帕尼单抗治疗化疗失败且携带KRAS G12C 突变的mCRC有效性和安全性的1b/2期临床研究，今年继续亚组探索Sotarasib联合帕尼单抗和FOLFIRI有效率从30%提升至50%，这是一个可喜的进步；也预示着EGFR/KRAS这条信号通路的抑制是可以改变KRAS G12C突变患者预后的。目前我们也有国产的D-1553也在奋力追赶。

结语

每年的ASCO年会都会给我们带了新一轮的冲击，从可以预判的结果到新的靶点总是带来层出不穷的改变。这是时代的进步，虽然缓慢，但是从量变的积累到质变的飞跃是需要过程的，至少我们已经在精准的道路上越来越靠前，越来越进步。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

2023年06月26日

李刚

梧州市红十字会医院 | 肿瘤内科

未来的内科药物治疗一定是通过各类靶点筛选人群的精细选择与个体化治疗策略。

2023年06月26日

苗福豪

临沂市人民医院 | 肝胆胰外科

感谢分享，收益颇丰。

2023年06月25日

陈华福

厦门大学附属东南医院（解放军第175医院） | 外科

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