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【免疫双擎开创先例】卡度尼利单抗用于BRAF突变mCRC挽救性治疗，给予多次进展患者长期生存希望

2023年06月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，根据2023年国家癌症中心发表在《中华肿瘤杂志》的统计数据显示，2016年中国结直肠癌发病数为82.81万例，位居中国恶性肿瘤总体发病数为第2位，死亡数为19.56万例，位居总体死亡第4位 ^[1]。
BRAF基因突变在结直肠癌中的发生率约为10%~20%，其中的90%为V600E突变，患者发生V600E突变常提示其预后不佳^[2]。因此，进一步探索行之有效的治疗方案，以延长BRAF V600E突变结直肠癌患者的生存期，提高生存质量，成为临床医生面临的一大难题。
本例患者良好的治疗效果，先后应用多种标准治疗方案，给予了此类mCRC患者更多可能的治疗选择和生存希望！

欧凯

住院医师

中国医学科学院肿瘤医院

医学博士在读，肿瘤内科专业

病例介绍

一般资料

患者，男性，44岁。

主诉：确诊乙状结肠癌伴多发转移4年余，多程治疗后。

病史：患者2019年5月出现腹痛、腹胀、嗳气，停止排便，5月下旬当地行肠镜无法通过，行腹部CT示乙状结肠肿物，进一步行PET/CT示肠梗阻伴肠穿孔，肝脏多发转移灶。2019-6-3于外院行乙状结肠癌姑息切除术。

既往：体健，有长期大量吸烟饮酒史。

家族史：外祖父74岁患“肺癌”，已故。

基线检查

术后病理（2019-6-3）：乙状结肠溃疡型中分化腺癌伴大片坏死，肿瘤6cm*4cm*2cm，癌组织侵及肠壁浆膜下层，可见多发脉管内癌栓，未见明显神经侵犯，切缘均阴性，淋巴结转移（13/32）。

免疫组化：pMMR，HER2 2+。

分子病理（外周血2019-6-16）：BRAF p.V600E Exon15 6.31%; PTEN p.C136R Exon5 1.06%; SMAD4 p.D493V Exon12 4.23%; APC p.R216* Exon7 2.97%, p.T1556Nfs*3 Exon16 3.90%; TP53 p.G266V Exon8 4.10%。

初步诊断

乙状结肠中分化腺癌（IV期原发灶姑息切除术后 BRAFV600E突变）

治疗及转归

多程治疗后最终进展为脑、肺、肝、升结肠、多发淋巴结转移；自2023年1月至今，采用卡度尼利单抗联合呋喹替尼治疗方案，目前最佳疗效为PR，PFS为6个月。治疗小结详见下表。

治疗前后影像对比

图片 2.png 图 1 胸部增强CT（上）及腹盆增强CT（下）

专家点评

杨林

医学博士，主任医师，博士研究生导师

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心
/中国医学科学院肿瘤医院
研究方向：消化系统恶性肿瘤的内科治疗及新药临床研究
学术任职：中国抗癌协会康复会学术指导委员会委员
中国老年肿瘤学会分子靶向分委会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会结直肠病分会常委
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会副主任委员

本例患者确诊为乙状结肠中分化腺癌，病理分期为IV期，伴有BRAF V600E突变。患者一线方案（XELOX+BEV 3周方案）治疗8个周期，继以维持治疗，一线方案最佳疗效为SD，PFS约为12个月。自2020年6月至2022年8月，患者先后应用多种标准治疗方案，延缓了病情进展，但最终仍不可避免地进展为肝、肺、脑等全身多器官转移。

自2023年1月至今，患者采用卡度尼利单抗 250mg d1/Q14*8+呋喹替尼 4mg d1-d21/Q28d*4方案，目前最佳疗效为部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）达6个月，治疗仍在进行中。目前的治疗效果令人相当欣喜。

针对BRAF V600E突变mCRC患者的内科治疗，目前被广泛接受的一线治疗方案为抗血管治疗联合强烈化疗，二线及后线可考虑靶向治疗、化疗等单药或联合治疗^[3]，现阶段对于免疫治疗的探索应用方兴未艾。《结直肠癌靶向治疗中国专家共识》报道，对于三线治疗后仍进展的结直肠癌患者，目前数据显示PD-1联合TKI治疗方案的总体反应率在7%~33%，中位无进展生存期（mPFS）在3个月左右，最长达7.9个月，各项研究数据结果并不一致^[2]。

2022年ESMO会议上一项瑞戈非尼，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗（RIN）治疗化疗耐药的MSS转移性结直肠癌的I期临床试验结果中提到，入组病例中3例BRAF V600E突变的患者中有2例的最佳疗效达到PR，显示出双免联合抗血管生成治疗对于此类患者可能有良好的治疗效果^[4]。另有研究表明，卡度尼利单抗可通过不同途径增加肿瘤微环境内多种免疫细胞浸润，增强对肿瘤细胞的杀伤^[5]。

本例患者自2019年至今肿瘤多次进展，充分证实了BRAF V600E突变mCRC的难治性。患者几乎已达“无药可医”的绝境。在此困境下，卡度尼利单抗联合呋喹替尼治疗方案目前达到PR的最佳疗效实属不易，为患者争取了更多的生存机会，也为免疫检查点抑制剂与TKI在mCRC中的联合应用提供了真实世界的参考经验，值得在此类患者中进行更深入的研究与探索。

参考文献

1.郑荣寿, 张思维, 孙可欣, 等. 2016年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(3):212-220.
2.中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会, 中国抗癌协会大肠癌专业委员会, 国家癌症中心国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会. 结直肠癌靶向治疗中国专家共识[J/CD]. 中华普通外科学文献（电子版）, 2023, 17(1): 1-8.
3.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2023. 北京：人民卫生出版社，2023.
4.Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S136-S196. 10.1016/annonc/annonc1048.
5.Wei et al.,2017, Cell 170, 1120-1133.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy

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