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转移灶不可切除的结直肠癌原发灶是否切除

2016年07月02日

作者：贺万斌等

来源：《中华胃肠外科杂志》2016年第6期

结直肠癌是我国发病率第3位的恶性肿瘤，20%~25%的患者确诊时即伴同时性转移癌，而其中约85%的患者为不可切除转移癌[1,2]。对转移灶不可切除的Ⅳ期结直肠癌（colorectal cancer with irresectable metastasis，CRIM）是否应该行原发灶切除，首先应根据原发灶是否伴有症状决定。可将患者分为明显局部症状（不全性肠梗阻、包裹性肠穿孔及出血伴中重度贫血等）、轻微症状（少量便血、排粪习惯改变但不伴排粪、排气显著减少等）及无症状3组。对于伴有明显症状的患者，切除原发灶或提前行梗阻近端造瘘术能明显预防外科性并发症的发生，关于其手术的指征目前并无争议。但对于轻微症状或无症状患者是否应该预先切除原发灶存在明显争议，主张观察的一方认为，此类患者的核心问题已转化为全身瘤负荷，预先切除原发灶延迟全身治疗时间，减少通过新辅助治疗降期并将不可切除病灶转化为可切除病灶的机会，且此类患者发生外科急性并发症的风险并不高[3,4]；主张手术一方则认为，CRIM患者切除原发灶后可避免治疗及观察期间发生肠梗阻、出血及穿孔等急性症状，降低由于急诊手术带来的高病死率[5,6]。本文主要就轻微症状、无症状性的CRIM患者原发灶处理原则作一探讨。

一、切除原发灶可预防或减轻外科性并发症

传统的观念认为，对于CRIM切除原发灶可有效避免后续化疗及观察过程中出现梗阻、出血、穿孔等外科并发症，美国SEER数据库治疗亦显示，有55%~77% CRIM患者接受原发灶切除[7,8]。在氟尿嘧啶（5-FU）单药化疗时代，CRIM患者单纯行化疗时，20%以上患者需行紧急外科手术[5]。但近10余年来，联合化疗方案对原发灶症状显示出了良好的控制效果（70%~80%）[9]。肠道内支架及肠内减压设备的广泛应用以及直肠癌放疗技术的应用，使需紧急外科手术缓解急性症状的比例显著下降为7%~10%[10]。鉴于此，美国国立综合癌症网络（NCCN）于2009年开始推荐对无症状的CRIM患者以全身治疗为首选治疗，对原发灶采取密切随诊的方案。因而，近几年来，Ⅳ期结直肠癌患者的原发在切除比例呈现下降趋势。SEER数据库显示，2009年CRIM患者的原发灶切除率仅为50.7%[11]。

尽管"预防外科并发症"不能成为选择行原发灶切除的充分理由，考虑到晚期结直肠癌急诊手术安全性的巨大差异，外科医生仍应在急诊手术风险及预防性择期手术的利弊间进行仔细权衡。Stillwell等[12]的荟萃分析纳入14项研究，其中2 703例患者接受预防性原发灶切除，术后30 d内的病死率为4.7%（127/2 694），术后相关并发症发生率为18%（413/2 296）。而英国的一项研究也报道，1 046例结直肠癌伴急性梗阻患者预防性原发灶切除后病死率高达15.7%[13]。国内占小平等[14]报道，189例Ⅳ期结直肠癌患者行姑息性原发灶切除术，17例（9.0%）患者死亡，急诊、高龄、内科并发症及腹膜转移是围术期死亡的高危因素，择期手术的病死率为5.7%，而急诊手术则高达18.4%，与国外资料结果相似。因而，单就手术安全性来考虑，对于后期急诊手术风险较高，且全身情况良好的患者应该争取择期施行手术，避免急诊手术带来的高并发症及高病死率。

二、原发灶切除可能带来生存获益

大量的回顾性研究及Meta分析显示，行预防性原发灶切除的CRIM患者较单纯行化疗患者可带来更显著的生存获益，中位生存期延长6.4月左右[5,8,11]。尽管反对意见认为：（1）这样的回顾研究必然存在偏颇，身体状况好、瘤负荷小、更年轻及CEA水平更低的患者更多地接受外科手术；（2）不同时期对不可切除转移癌的定义不一致，存在部分转化成功患者对生存获益带来的影响；（3）不同时期化疗方案的不一致。不过，压倒性的回顾性资料至少显示，对于CRIM中部分期相对较早或身体条件相对较好的患者，切除原发灶可能是能够带来获益的。最新的SEER数据库对37 793例Ⅳ期结直肠癌患者的数据进行分析，研究采用倾向得分匹配方法消除原发灶切除组及单纯化疗组在CEA水平、年龄及肿瘤部位等方面差异后，仍然发现原发灶切除组患者存在生存获益，HR值低至0.40（95% CI：0.39~0.42，P < 0.001）[11]。尽管这一显著差异仍然不能排除受到两组间不同化疗方案及不同转移瘤负荷的干扰，但单以两组基线不一致似乎也难以全面解释这一显著差异。

合并全身转移时，单独切除原发灶为何能带来生存获益的原因尚不清楚。目前尚无前瞻性随机对照研究结果直接回答这一问题，两项针对性的RCT研究因病例入组慢而终止。但两项转移性肾癌的前瞻性随机对照研究结果显示，肾切除联合免疫治疗可带来明显的生存获益[15,16]。van der Wal等[17]研究提示，在原发灶存在的结直肠癌同时性肝脏转移病灶周边，微血管新生相关的分子VEGFA及VEGFR-1的表达较异时性肝转移病灶明显增强，提示原发灶的存在可能对维持肝转移灶的微血管新生发挥作用。而另一项研究显示，原发灶切除后，术前升高的全身炎性反应指标中性粒细胞/淋巴细胞比例（NLR）在术后明显下降的患者预后良好，而NLR的显著下降主要出现在巨大原发病灶的病例中，提示原发灶切除可能带来全身免疫状况、炎性反应及肝脏的转移微环境发生相关改变，从而影响到转移病灶的发展[18]。

在考量原发灶对CRIM患者生存获益的影响时，应认识到CRIM患者是一个高度混杂的复合群体，全身瘤负荷、年龄、CEA水平、肿瘤分化、病灶部位及机体健康免疫状况均会显著影响患者的预后，前瞻性研究设计必需充分考虑对该人群的分层研究。

三、手术指征的选择

手术指征应从以下几个方面综合考量：（1）预后相对良好的CRIM患者[5]：如转移病灶相对局限（≤25%肝体积）、转移器官≤2个、预计患者术后化疗耐受性较好、ECOG评分≤2分；Li等[19]指出可采用AAAP评分（年龄> 70岁、腹水、ALP > 160 IU/L、血小板/淋巴细胞> 162及术后不能化疗等，若大于两项则提示预后不良）来判断预后；（2）结肠癌或直肠癌：对直肠癌原发灶的局部切除应相对谨慎，需考虑直肠癌存在壶腹梗阻概率相对较低、放疗能达到较好的局部控制以及直肠切除术后生活质量较低等综合因素。（3）是否存在梗阻和出血等高危因素：目前梗阻的预测尚缺乏可靠的因素，相对而言，病变节段长、肠镜不能通过、排粪排气减少、CT示近端肠管扩张及肠壁增厚以及便秘等因素预示肠梗阻风险高。对严重贫血或深大溃疡的患者手术也应积极考虑。

四、手术对患者心理的影响

临床实践中，许多结直肠癌患者常寄希望于外科手术治疗，而视放化疗为"无可救药"的措施。Worster等[20]的研究提示，肿瘤患者初期对其诊断首先是不愿接受，其次是感到无助，接着会寻求积极的治疗措施，建立治疗疾病的信心。所以，肝转移灶不可切除的CRIM患者，适当时机预防性切除原发灶在某种程度上或许能增加患者治疗疾病的信心。但目前尚无直接证据证实手术的心理影响能使患者生存获益。

五、手术时机的选择

CRIM患者就诊时的核心问题已转变为全身瘤负荷，手术可能推迟全身治疗的最佳时机，降低患者对化疗的耐受力，因而对于评估近期出血及梗阻风险小的患者，可考虑优先全身化疗后再行手术切除原发灶。而对于存在梗阻风险的患者，如肠镜不能通过或长节段病灶的患者，宜优先切除原发灶，对于进展期直肠癌患者，可考虑同时性放疗或行乙状结肠造瘘术。

总之，鉴于现代外科良好的手术风险控制及回顾性研究显示的原发灶切除能够获得更好的生存获益，对于具有相对良好预后因素、身体状况较好及梗阻风险较大的CRIM患者，均宜考虑在合适的时机施行原发灶切除术，而对梗阻风险较小的患者宜优先考虑全身化疗后施行手术以达到最佳治疗效果。

责任编辑：Dr.q

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