肝细胞癌（以下简称“肝癌”）是一种预后极差的恶性肿瘤，也是最常见的一种原发性肝癌[1]。我国肝癌患者之所以生存较差，一个重要原因是首诊时大多数患者已处于中晚期[2]，失去了根治性手术治疗的机会。随着系统治疗的进步，中晚期肝癌的疗效已显著改善，部分患者借助转化治疗能够重获根治性手术切除的机会[2]。此外，居高不下的术后复发率是影响患者术后长期生存的重要因素，积极实现术后辅助治疗来防范肝癌术后复发，对降低病死率，提高总体生存率具有重大意义[3,4]。本期由郑州大学第一附属医院南院区肝胆胰外科宋盛平主治医师为大家分享并解读一则病例，该病例为“替雷利珠单抗+仑伐替尼”转化治疗晚期肝癌患者实现R0切除及病理学完全缓解（pCR），并在术后辅助治疗中使该患者长久获益的真实案例。
指导专家
肝胆胰外科（5）负责人
郑州大学第一附属医院
郑州大学第一附属医院
南院区肝胆胰外科负责人
教授、主任医师、外科学博士
分享专家
肝胆胰外科主治医师
郑州大学第一附属医院
医学博士
郑州大学第一附属医院肝胆胰外科主治医师
主要从事肝胆胰脾外科的临床及基础研究，擅长胆囊结石、肝内外胆管结石、胰腺炎、肝硬化上消化道出血等良性疾病的诊断及微创化治疗。擅长肝脏、胆道、胰腺、脾脏等相关肿瘤的微创及综合治疗。
专家点评
肝细胞癌早期症状不典型，确诊时基本处于中晚期，已经不能达到根治性切除的目的，而根治性手术是肝癌患者长期生存的重要治疗手段。因此，将不可切除的肝癌患者成功转化对延长患者生存具有重要的临床意义。
目前的转化方案有多种，选择转化方案的关注点一般在于：转化较高的成功率，较轻的治疗相关不良反应，患者耐受性，不影响后续的治疗。研究显示，替雷利珠单抗单药具有较高的客观缓解率，较长的持续缓解时间。由于替雷利珠单抗的独特结构，还可以调节肿瘤的免疫微环境，与靶向药物联合的效果更优。在本病例中，使用替雷利珠加仑伐替尼3周期，达到了病理学的完全缓解。充分说明替雷利珠为基础的靶免联合方案在肝细胞癌的转化治疗领域具有良好的应用前景。
病例详情
01基本情况
患者男性，68岁。
主诉：发现全身皮肤黏膜及巩膜黄染4天。
现病史：患者4天前发现全身皮肤黏膜轻度黄染，伴乏力、腹胀、食欲减退、纳差，伴发热，最高温度38.3℃，伴恶心，不伴瘙痒，无呕血、黑便，无胸闷、心慌，无头晕、头痛，无腹泻等不适。至社区服务中心，行超声示：1、肝内实性占位；2、肝囊肿；肝功能示谷丙转氨酶：187.2U/L，谷草转氨酶 267.2U/L，总胆红素：382.3umol/l，直接胆红素 42.2umol/l。为求进一步治疗，门诊以“1.梗阻性黄疸；2.肝占位”收入我科。发病以来食欲稍差，精神休息稍差，体力较好，体重无明显变化，大便正常，小便色黄。
既往史：饮酒30年，4两/天；无肝炎病史；高血压史，口服药物控制可，余无特殊。
查体：体能状态（PS）评分0分。
02辅助检查
实验室检查（基线）
肿瘤标志物：AFP：<0.91 ng/mL，CEA：2.71 ng/mL，CA125：33.30 U/mL，CA19-9：1188.00 U/mL
异常凝血酶原（PIVKA-II）：1651.00 mAU/mL；余凝血功能指标均正常
肝功：ALT：641 U/L，AST：88 U/L，γ-GT：466 U/L，AKP：529 U/L，ALB：34.0 g/L，TBIL：277.60 μmol/L，DBIL：244.70 μmol/L，IBIL：32.9 μmol/L
2022-12-26腹部MRI检查示：1、肝左内叶及右前叶占位并出血，病灶大小约130mm×136mm×132mm（前后径×左右径×上下径），伴肝内胆管扩张，考虑为肝细胞癌；2、肝脏多发囊肿；3、胆囊炎并多发结石；4、双肾多发囊肿；5、脾稍大。
2022-12-26（基线）腹部MRI影像（常规平扫）
2022-12-26（基线）腹部MRI影像（T2相）
2022-12-26（基线）腹部MRI影像（增强扫描），见肝中静脉显示不清
2022-12-26（基线）腹部MRI影像（冠状位），见门脉右前支显示不清
03临床诊断
肝细胞癌（CNLC-Ⅲa期，Child-Pugh B级，PS评分0分）；
梗阻性黄疸；
酒精性肝硬化。
04治疗经过
患者影像学检查呈典型快进快出肝细胞癌表现，结合其长期大量饮酒史、脾大，以及PIVKA-II、CA19-9等指标明显升高，故认为患者临床诊断“肝细胞癌、梗阻性黄疸、酒精性肝硬化”明确。考虑患者肝脏肿瘤张力高、血供极为丰富，穿刺活检的出血风险较高，故不予进行肝穿刺活检。
经多学科会诊（MDT）讨论，认为患者为晚期肝细胞癌（CNLC-Ⅲa期，BCLC-C期），Child-Pugh B级，PS评分0分，由于瘤体巨大（约130mm×136mm×132mm），且肿瘤侵犯或压迫肝门，肝中静脉远端和门脉右前支（延续至右支分叉处）显示不清，故若行根治性手术，需采取肝左内叶+右前叶切除，肝脏切除范围大，且必须保留右后叶肝蒂。为确保手术顺利实施、降低术中风险及提升治疗效果，拟在常规支持治疗的基础上，采取“靶向治疗+免疫治疗”的转化治疗方案，待根治性手术实施后，再给予术后辅助治疗来延缓肿瘤复发。
入院后先给予超声引导下经皮经肝胆道穿刺外引流（PTCD），PTCD术后予以降黄、保肝等支持用药，靶免治疗具体用药为：替雷利珠单抗200mg q3w+仑伐替尼12mg口服qd。
治疗2周后，患者肝功能基本正常，且CA19-9由最初的1188.00 U/mL降至118 U/mL。复查腹部MRI，结果显示：肿瘤体积较前显著缩小（缩小程度＞30%），动脉期仅有肿瘤周边环形强化；门脉右前支和右支分叉处充盈缺损消失。RECIST评价标准为部分缓解（PR）。
治疗两周后腹部MRI影像（增强扫描），见目标病灶的直径总和缩小＞30%
治疗两周后腹部MRI影像（冠状位），见门脉右前支恢复完整显示
经再次MDT讨论，认为转化治疗成效显著，目前患者可考虑实施肝癌根治性切除术，术前拟停用靶向治疗和免疫治疗药物4周。
于2023-03-01实施肝中肝切除（IV、V+VIII段）+胆囊切除术，手术过程顺利，耗时约3h50min，术中出血约400ml。
2023-03-02术后病理显示肿瘤完全坏死，评估为R0切除、病理学完全缓解（pCR）。
术后病理化验报告
术后10天复查腹部CT显示术区积液，穿刺后显示为胆漏；CT证实右后肝蒂保留完整，左外叶增生明显。
术后10天复查腹部CT影像
患者恢复良好，于术后17天出院。术后40天（2023-04-11）进行首次影像学复查，腹部MRI检查结果示：未见肿瘤复发转移，原术区积液经穿刺引流后消失。
术后40天复查腹部MRI影像，未见复发转移
为更持久地遏制肿瘤复发，决定于2023-04-02始采用原术前方案——即“替雷利珠单抗+仑伐替尼”的靶免方案进行术后辅助治疗，拟持续治疗6个月以上。
迄今为止，“替雷利珠单抗+仑伐替尼”的术后辅助治疗已进行3个周期，影像学及肿瘤标记物检查均未见复发迹象。
疗效评估：经转化治疗患者实现了R0切除、病理学pCR；术后辅助治疗使患者进一步获益，目前RFS 已约3个月。
不良反应：迄今为止的整个治疗期间，患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
讲堂点金
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）在我国的年发病数约占全世界的一半以上[3]，是严重威胁我国民众生命健康的一种恶性肿瘤。在各种治疗手段中，肝切除术被认为是目前HCC治疗最常用的潜在根治性治疗手段[3]。然而，由于HCC起病隐匿、进展迅速、侵袭性高，我国64%的HCC病人在初诊时已处于中晚期，大多数已不宜首选手术治疗[2]。本例患者同样如此，尽管发现黄疸表现后及时来院，但在就诊时就发现已处于晚期（CNLC-Ⅲa期，BCLC-C期），影像检查显示其瘤体巨大，且肿瘤侵犯或压迫肝门，肝中静脉远端和门脉右前支（延续至右支分叉处）显示不清，此时很难实现根治性肝癌切除术，贸然手术风险过高。为确保手术顺利实施、降低术中风险及提升治疗效果，遂决定在常规支持治疗的基础上，先积极实施转化治疗。
在转化治疗方案的选择上，目前认为多模式综合治疗的转化成功率更高，比如：对于肿瘤负荷集中在肝内或合并门静脉癌栓的肝癌，《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》推荐采取靶向和免疫治疗等系统治疗联合 HAIC等局部治疗的的转化治疗方案[2]。本例患者恰恰符合这一推荐，但考虑到介入术后肿瘤坏死炎症可能引起肝门胆管严重粘连，从而增加肿瘤完整切除难度，故未予以实施 HAIC。经MDT讨论，最终决定采取“靶向治疗+免疫治疗”的转化治疗方案。
HCC术后5年肿瘤复发率可高达70%，这与术前已经存在微小播散灶或多中心发生有关[4]。为降低术后复发率、改善HCC患者生存状况，对于具有高危复发因素的患者，相关指南、共识一致推荐给予术后辅助治疗[1,3-5]。最新发布的《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》指出，靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素HCC患者的预后[4]。其中，PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗因具有强力持久缩瘤和安全性高的优势，近年来已成为治疗转化治疗中晚期HCC及HCC术后辅助治疗的“爆款”药物。
RATIONALE 301研究显示：替雷利珠单抗单药治疗下，HCC患者的中位总生存期（mOS）为15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率为2.9%，是索拉非尼组（0.3%）的10倍；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[6]。BGB-A317-211研究也表明：替雷利珠单抗与靶向药物联合治疗下，HCC患者的ORR约为38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[7]。以上研究数据充分证实了，替雷利珠单抗无论单药还是与靶向药物联合使用，都能使中晚期HCC患者持久获益且安全性可靠，由此展现了其在中晚期肝癌转化治疗和术后辅助治疗中重要的潜在价值。
基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们选择了“替雷利珠单抗+仑伐替尼”作为靶免治疗方案的药物，经转化治疗患者实现了R0切除、病理学pCR；术后辅助治疗继续采用“替雷利珠单抗+仑伐替尼”的靶免治疗方案，使得患者进一步获益，深度遏制了肿瘤复发。而且，迄今为止的整个治疗期间，患者未出现任何明显的药物相关不良反应。目前该患者仍在接受“替雷利珠单抗+仑伐替尼”方案的术后辅助治疗，期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够改善我国更多中晚期肝癌患者的生存状况。
[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[2]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[3]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组, 陈孝平, 沈锋,等. 肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021,41(1):20-30.
[4]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[5]海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会, 吴健雄, 许建萍,等. 肝癌肝切除围手术期管理中国专家共识(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):414-430.
[6]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as fifirst-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[7]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
排版编辑：肿瘤资讯-olivia
苏公网安备 32059002004080号
