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杨弘教授、何文武教授、江畅教授：纳武利尤单抗食管癌辅助治疗和晚期一线治疗获新版CSCO指南最高级别推荐，免疫治疗全程管理前景无限

2023年07月05日

整理：肿瘤资讯

近年来，食管癌免疫治疗取得了诸多进展，其中纳武利尤单抗凭借CheckMate-577研究和CheckMate-648研究的成功，成为全球及中国首个且目前唯一同时覆盖食管癌辅助治疗与晚期一线治疗的PD-1/PD-L1抑制剂。在2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2023）上，CheckMate-648研究公布的29个月随访结果显示，纳武利尤单抗联合化疗能给晚期或转移性食管鳞癌患者带来持续生存获益。在2023年CSCO指南会成功召开之际，【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心杨弘教授解读2023版《CSCO食管癌诊疗指南》更新内容，并邀请四川省肿瘤医院何文武教授和中山大学肿瘤防治中心江畅教授分享食管癌免疫治疗临床实践经验。

新版CSCO指南将纳武利尤单抗食管癌辅助治疗和食管鳞癌一线治疗均提升至I级推荐

杨弘教授：CSCO指南与时俱进，根据循证医学研究进展、药物的适应症以及可及性，进行客观的、不同等级的治疗推荐，为我国临床肿瘤医生提供重要参考和指导。2023版《CSCO食管癌诊疗指南》在诸多方面都进行了重大更新。

在诊断方面，新版指南作出的一个重要调整是在注释部分修改了日本指南关于食管癌分期的内容。既往日本食管癌专家特别是外科专家十分追崇食管癌扩大淋巴结清扫，尤其是颈部淋巴结清扫，因为他们认为胸段食管癌锁骨上淋巴结转移属于区域淋巴结转移，不作为M1分期，而NCCN指南及AJCC分期一直将锁骨上淋巴结归于远处淋巴结，认为锁骨上淋巴结转移属于M1分期。随着日本学者在食管癌三野淋巴结清扫上的研究数据和临床经验积累，新版日本食管协会（JES）指南对食管癌分期进行了重大调整，将M1分期分为M1a和M1b，认为锁骨上淋巴结转移属于M1a，与其他远处转移M1b相区别。结合我国临床实际，食管癌分期与NCCN指南及AJCC分期比较符合，国内绝大多数医疗中心将出现锁骨上淋巴结转移尤其是有明显肿大固定淋巴结的食管癌定义为Ⅳ期。

在食管癌围术期治疗方面，对于新辅助同步放化疗后未达到病理完全缓解（pCR）的患者，纳武利尤单抗辅助治疗的推荐级别由II级调整为I级；在晚期不可手术食管癌治疗方面，基于CheckMate-648研究、JUPITER-06研究和ORIENT-15研究结果，将纳武利尤单抗＋顺铂＋5-Fu、特瑞普利单抗＋顺铂＋紫杉醇、信迪利单抗＋顺铂＋紫杉醇/5-Fu，作为1A类证据纳入食管鳞癌一线治疗Ⅰ级推荐。由此可见，免疫治疗在食管癌治疗中的作用越来越大，无论是辅助治疗，还是晚期食管鳞癌一线治疗，免疫治疗的标准治疗地位都得到CSCO指南进一步的认可。

CheckMate-577研究和CheckMate-648研究开启了食管癌全程免疫治疗获益时代

杨弘教授：CheckMate-577研究是食管癌领域里程碑式的研究，开拓了食管癌术后辅助治疗的新时代。由于既往多项Ⅲ期随机对照研究证实术后化疗或放疗不能延长局部晚期食管癌患者的总生存期（OS），2020年以前，NCCN指南和CSCO指南均推荐，对于R0切除食管癌患者，术后采取观察治疗。但是食管癌淋巴结转移范围比较广泛，术后复发仍是一个突出问题。食管癌患者在接受食管癌根治术以后，上消化道结构发生了极大的改变，患者的营养和免疫状态在短时间内都显著下降，对术后放疗和化疗的耐受性都很差，免疫治疗在有效性和安全性上都具有优势，在这一背景下，极具创新性和前瞻性的CheckMate-577研究于2016年启动，研究将新辅助同步放化疗后未达pCR的可切除局部晚期食管癌患者随机分为两组，对照组按照既往标准治疗，只要获得R0切除就采取观察治疗，试验组接受一年的纳武利尤单抗辅助治疗。研究结果显示，至少随访14个月，纳武利尤单抗组的中位无病生存期（DFS）为22.4个月，超两倍于安慰剂组（10.4个月），HR为0.67，且纳武利尤单抗治疗安全性可控、可耐受。

CheckMate-648研究评估了纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗用于晚期或转移性食管鳞癌一线治疗的疗效，其今年公布的29个月随访结果显示，在ITT人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS为12.8个月，较化疗提升超2个月（10.7个月），2年OS率为29%，超1.5倍于化疗（19%）；在PD-L1阳性人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS达到15.0个月，较化疗（9.1个月）提升近半年，死亡风险下降41%，2年OS率为31%，超2.5倍于化疗（12%），这是很大的突破。同时纳武利尤单抗联合化疗较单独化疗显著提升ORR，在PD-L1阳性人群中的ORR达到了53%（化疗组为20%）。

凭借CheckMate-648研究和CheckMate-577研究结果，纳武利尤单抗成为全球唯一同时覆盖食管癌晚期一线治疗和术后辅助治疗的免疫疗法，这是十分振奋人心的。其实在CheckMate-577研究和CheckMate-648研究报道初步结果之后，CSCO指南就已经将纳武利尤单抗纳入食管癌辅助治疗推荐（1A类证据），将纳武利尤单抗联合化疗纳入转移性鳞癌一线治疗推荐（1A类证据），但是当时尚未获批适应症，因此均作为II级推荐。随着2022年纳武利尤单抗同时获批食管癌辅助治疗和食管鳞癌一线治疗适应症，并且CheckMate-648研究长期随访结果与初步结果一致，2023版CSCO指南将纳武利尤单抗辅助治疗和食管鳞癌一线治疗推荐都提升至I级推荐。总之，纳武利尤单抗在食管癌辅助治疗和晚期食管癌一线治疗上都进行了开拓性的高质量临床研究，为食管癌患者带来了新的希望。

ⅣB期食管鳞癌患者经纳武利尤单抗联合化疗一线治疗达到cPR

何文武教授：患者为58岁男性，因“吞咽不适1月”入院。胃镜活检提示高级别上皮内肿瘤。胸部CT提示食管中下段管壁不均的增厚，双侧锁骨上区、纵隔内及肝胃间隙数个增大淋巴结，部分转移可能。超声胃镜显示食管中下段癌侵犯至外膜外的可能伴周围多发淋巴结肿大。颈部彩超显示左颈Ⅳ区、Ⅵ区淋巴结肿大，结构异常，考虑转移。第一次多学科诊疗（MDT）讨论认为，患者左颈部、肝胃间隙、左侧喉返神经旁以及上段食管旁淋巴结转移可能，诊断为食管胸下段鳞癌伴淋巴结转移（cT3N2M1，IVB期），建议一线免疫联合化疗。患者在接受了3个周期的纳武利尤单抗联合化疗治疗后，原发灶肿瘤、左颈部淋巴结、肝胃间隙淋巴结、左侧喉返神经旁以及上段食管旁淋巴结明显缩小，第二次MDT认为患者达到临床部分缓解（cPR）。

杨弘教授：因为免疫治疗的出现，食管癌的治疗终于迎来了春天。CheckMate-648研究29个月随访结果显示，纳武利尤单抗联合化疗在ITT人群中的2年OS率达到29%，在PD-L1≥1%的人群中达到31%。临床上对于不可手术的晚期食管癌患者，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗经常能带来惊喜，例如该Ⅳb期患者在经过3个周期免疫联合化疗后达到cPR。

纳武利尤单抗联合化疗一线治疗让ⅣA期食管鳞癌合并食管气管瘘患者回归正常生活

江畅教授：患者为55岁男性，因“咳嗽、进行性吞咽困难2个月”入院。外院PET/CT提示食管胸中段不规则块状代谢增高灶，考虑食管癌；食管颈段左侧缘结节状代谢增高灶，考虑恶性病灶；右侧锁骨上下窝区多发增大淋巴结，考虑为淋巴结转移灶。本院增强CT提示食管胸上中段管壁不规则增厚，考虑食管癌；锁骨上、纵隔、左肺门多发淋巴结转移。胃镜病理提示中分化鳞状细胞癌。临床诊断为多原发食管鳞癌（cT4bN3M0，ⅣA期），合并食管气管瘘、左肺肺炎、左肺肺不张。首先对患者进行积极的对症治疗，在做内镜检查时行胃造瘘，保证肠内营养。经过MDT讨论，在患者一般情况改善之后，使用纳武利尤单抗联合化疗治疗4周期，患者咳嗽、气促明显好转，吞咽困难显著减轻，但是仍然存在进食后呛咳。治疗2周期、4周期后复查评效PR。治疗过程中密切监测肺部炎症情况，免疫治疗过程中肺部炎症未加重。后续进行免疫治疗联合根治性放化疗，患者症状明显改善，经口进食无呛咳。后续采用PD-1单抗维持治疗，在患者病情稳定之后拔除了胃造瘘管，患者可以经口进食。安全性方面，患者出现了G1甲状腺功能减退，未出现其他免疫治疗相关不良反应。

杨弘教授：对于合并食管气管瘘的晚期食管癌患者，临床处理非常棘手，在放化疗时代，如果采用放疗，可能食管气管瘘会加重。如果仅采用化疗，有效率非常低。因此一般建议胃造瘘，进行最佳支持治疗。但是该患者肿瘤负荷很大，瘘口很难愈合。在免疫治疗时代，患者有了新的选择。可以看到该病例在经过纳武利尤单抗联合化疗后达到PR，瘘口愈合，生活质量得到极大改善。在不到半年的时间内，让一个生命垂危的患者回归正常生活。免疫治疗给广大食管癌患者带来了更加安全有效的方案，期待未来开展更多的高质量临床研究，提升全球和中国的食管癌诊疗水平，最终让更多患者实现长期生存。

杨弘

主任医师、博导、广东省杰出青年医学人才

中山大学肿瘤防治中心胸外科
广东省食管癌研究所副所长
华南肿瘤学重点实验室独立PI
亚洲心胸外科协会（ASCVTS）会员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会常务委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
广东省胸部肿瘤防治研究会靶向治疗专业委员会主任委员
广东省药学会第一届胸外科专家委员会副主任委员

何文武

主治医师、在读博士

四川省肿瘤医院胸外中心
欧洲胸外科医师协会(ESTS)会员
国际食管疾病学会中国分会(CSDE)青委会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)会员
四川省医学传播学会食管疾病专委会委员
Frontiers in Immunology（IF:8.786/Q1）杂志客座主编；欧洲胸外科医师协会ESTS-FSTCVS奖获得者；发表SCI学术论文29篇；主持省市级科研课题6项，获四川省医学科技进步奖2项；获国家软件著作权1项，国家新型实用发明专利授权5项，国际胸外科大会（ESTS、ISDE、OESO）发言5次。

江畅

主治医师

中山大学肿瘤防治中心综合科
广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会委员
广东精准医学应用学会肿瘤综合治疗分会委员
广东精准医学应用学会头颈肿瘤分会委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会委员

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责任编辑：Marie
排版编辑：Mia

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