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十邑论坛第193期｜走近ASCO GI研究进展：结肠癌cfDNA浓度并不影响ctDNA检测

2023年05月30日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。在今年的ASCO GI大会上，来自美国的Stacey A.Cohen教授分享了Ⅰ～Ⅲ期可切除结直肠癌术后细胞外游离DNA（cfDNA）动力学及其对微小残留病灶（MRD）检出率的影响。【肿瘤资讯】特邀泉州市第一医院洪燕妮教授对这些进展予以解读和分享。

洪燕妮解读

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洪燕妮

主治医师

泉州市第一医院肿瘤内科主治医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员

截至目前，诸多的回顾性和前瞻性研究已经证实，循环肿瘤细胞DNA（ctDNA）已成为结直肠癌有力的预后预测生物标志物。超深度测序可以使得我们在非肿瘤来源细胞外游离DNA（cfDNA）的背景下检测到微量的ctDNA。在特定的临床治疗情况下，例如：术后或全身治疗期间，cfDNA会激增，可能会降低ctDNA检测的灵敏度。因此，在这些临床治疗时期，尚不明确ctDNA检测的理想时间。基于此，研究者评估了cfDNA动力学及其对于结直肠癌患者MRD的影响。

真实世界研究，探索结肠癌术后cfDNA动力学

这是一个真实世界的研究，一共入组了33707例结直肠癌患者。为了避免新辅助治疗对于cfDNA产生影响，入组时排除了原发灶非结肠的患者，同时，也排除了IV期的患者和无手术日期／多次手术日期的患者。最终筛选出14425例至少具有一次ctDNA检测结果的Ⅰ～Ⅲ结肠癌患者。随后对于其中有限的子集进行了临床注释，450例患者具有完全的注释队列（图1）。为了提升研究的严谨性，研究者还对那些采血日期距离手术不到14天的患者予以了关注，通过人工检查确认了这些患者的手术日期，并排除了其中手术日期其实是活检日期的患者。

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图1: 研究设计

从ctDNA检测的首次时间点的动态变化图可知，检测样本存在着较大的异质性，这可能是由于样本提供者决定开始检测的时间不同所致。尽管如此，绝大多数的患者还是在早期进行了检测（图2）。研究者之所以采取了第2周、第4周、第8周和第12周，四个时间点，这是由于约有60%的患者，在0～12周的MRD时间窗进行了首次ctDNA抽取。

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图2:ctDNA首次检测时间点

初步研究显示，不同时间点cfDNA动力学不同

该研究的初步结果显示，不同时间点的术后cfDNA的结果不同。左边的图显示的整体队列，右边的图显示的是注释队列，每张图左侧用绿色表示的是在术前采血的基线样本。cfDNA在术后第0～2周增加，术后第2～4周出现减少，并且在术后第4～8周进一步减少，各时间点间具备统计学差异（图3）。

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图3: 不同时间点的术后cfDNA动力学

cfDNA之所以在术后第0～2周接受化疗治疗期间升高，可能是由于细胞死亡和cfDNA脱落导致，p值<0.0001，术后第2～4周的cfDNA浓度略高于术后第4～8周的窗口期。在注释队列中，可以比较化疗和不化疗的治疗效果，在黄色的图中可以观察到积极治疗的患者相比仅接受监测的患者具有更高水平的cfDNA。虽然，在整个队列中无法获知化疗的具体数据，但是，患者基本上都是在术后第8周～术后8个月期间接受化疗。与术后8个月以上的患者相比，术后第8周～术后8个月的患者具有更高水平的cfDNA，且该差异具有统计学意义。当然，这些差异可能有些许的差别，这可能是由于并非所有的患者都在该时间间隔内接受积极化疗所致。

不同时间节点，ctDNA检测与cfDNA浓度的关系

那么，高水平的cfDNA是否会影响ctDNA检测的灵敏度呢？根据完整队列的数据显示，术后第1周cfDNA和ctDNA的变异性较大，而在术后第2周，该变异性会缩小。在术后第8周之后，cfDNA的水平下降并趋于稳定。随后，可能是由于辅助化疗的作用，在术后第12周又看到了更多的变异性（图4）。

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图4: ctDNA检测与cfDNA浓度的关系

在ctDNA阳性的样本中，术后第1周，整体队列和注释队列观察到了相似的高变异趋势，而在术后第2周之后的时间点，观察到了更加一致的变异趋势。虽然，在术后第2～4周两个队列依然具有较高的cfDNA变异，但是，始终能够检测到ctDNA（图5）。这表明ctDNA的检测最早可在术后第2周时进行，但是，这些研究结果需要在更大的队列中进行更进一步的研究。

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图5: ctDNA阳性样本的情况

基于以上的研究结果可知，最高浓度的ctDNA出现在术后第0～2周，而在术后第2周之后下降至17%～18%，在术后第8周之后ctDNA浓度出现进一步的下降。这些现象可能与化疗的使用有关。注释队列中末位样本增加的原因，主要是研究者为了尽可能的丰富该时间段已确定的ctDNA阳性样本，于是在术后第0～2周的总体队列中抽取的，经人工确认的具有手术日期患者的样本。在多变量的分析中，可以看到cfDNA浓度并不影响ctDNA的检测，而在术后8周之后，ctDNA阳性率的降低，可能与辅助化疗的使用有关。与此同时，研究者还观察到对于Ⅲ期结肠癌患者，ctDNA阳性是最强的预测因子，其后是BRAF突变，这与既往研究结果一致，高度微卫星不稳定（MSI-H）患者是ctDNA阳性的概率较低（图6）。

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图6: 多变量分析

此外，在注释队列中，研究者观察了患者的无复发生存率，术后第2～8周是一个可以接受的时间窗。研究者观察到ctDNA阴性患者的复发率要显著低于ctDNA阳性患者，差异具有统计学意义，风险比（HR）为14.1，约半数的ctDNA阳性患者出现了复发，这可能是由于辅助化疗能够给患者带来更多疾病控制所致。在完整注释队列中，术后ctDNA阳性与更短的无复发生存时间显著相关（图7）。

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图7: 术后ctDNA阳性患者的复发率

总之，在术后第0～2周，ctDNA的浓度显著增加，较高浓度的cfDNA并不会影响ctDNA的检测。当然，在术后第1周的确观察到了ctDNA的高阳性率。虽然，受到了受试者数量少的限制，但是，该现象可能与免疫系统对于微小转移灶的清除有关。未来在该领域可能需要进行进一步的调查研究。在术后第2～4周期间的MRD检测，显示出了与术后第4～8周相似的灵敏度，标准的MRD检测时间窗最早可以在术后2周或是术后第15天开始。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Kate
排版编辑：xiaodong