江碧鸟逾白，山青花欲燃。春日迟迟，生机盎然，在2023年5月13日，BMS免疫肿瘤四季论坛·春育启新程，畅谈肿瘤免疫治疗前沿进展。【肿瘤资讯】特别邀请到深圳市人民医院许瑞莲教授、湖南省肿瘤医院王伟教授、南方医科大学深圳医院张建华教授，共同就免疫治疗在上消化道肿瘤和肺癌中的治疗现状及未来探索进行分享。
免疫治疗助力上消化道肿瘤患者焕发新生机
CheckMate-649研究结果三年随访数据更新，深切影响胃癌治疗临床实践
许瑞莲教授：CheckMate-649研究结果的公布确实令上消化道肿瘤医生欣喜若狂。众所周知，既往胃癌的治疗效果很差，尤其是晚期胃癌，往往药还未用完，患者就已去世。然而CheckMate-649研究开创了胃癌的免疫治疗时代，为胃癌治疗的临床实践带来诸多改变。
首先，今年1月ASCO GI大会上公布的CheckMate-649研究中国亚组三年随访数据显示，免疫治疗联合化疗一线治疗晚期胃癌患者3年的总生存（OS）率达到26%，这意味着超过1/4的晚期胃癌患者能够获得长期生存。
第二，针对转移灶集中在胃食管连接部或胃周围的局部晚期患者，最初使用纳武利尤单抗免疫治疗的目的仅仅是姑息治疗，但意外地发现其疗效非常好，能够达到非常好的缩瘤效果以及持续缓解。CheckMate-649研究结果公布后，在我们科室使用纳武利尤单抗联合化疗确实使一些患者实现了肿瘤缩小，从而获得了长期生存。但病例数量目前相对不多，期待未来积累足够的数据来总结真实世界中纳武利尤单抗在胃癌治疗中的缩瘤成功率。
第三，CheckMate-649研究结果让我们看到，不仅是PD-L1高表达的患者能够从纳武利尤单抗联合化疗中获益，所有随机人群中，使用纳武利尤单抗联合化疗都能获得惊人的疗效。
今年ASCO GI大会上公布了CheckMate-649研究全球三年随访结果，患者随机接受纳武利尤单抗联合化疗或单纯化疗，最少随访36个月。结果显示，在PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗的客观缓解率（ORR）达到60%，而化疗组仅为45%。免疫治疗使得ORR增加了15%，此外中位缓解持续时间（DOR）也从7.0个月增加到9.6个月。经过3年随访，可以看出纳武利尤单抗联合化疗相较于化疗具有临床意义的长期生存优势。纳武利尤单抗半衰期较短，通常采用两周重复给药。安全性良好，很少出现免疫性肺炎、免疫性肝炎、心肌炎等不良反应。可以说纳武利尤单抗是药物疗效和安全性共存的，为临床医生提供了很好的用药选择。
CheckMate-648研究两年随访持续获益，食管鳞癌临床治疗实现新突破
许瑞莲教授：我国作为食管癌高发大国，基本上以鳞状细胞癌为主。相较于腺癌，鳞癌对免疫治疗更敏感，疗效更好。CheckMate-648研究纳入初治不可切除晚期、复发或转移性食管鳞癌（ESCC）患者，随机接受纳武利尤单抗联合氟尿嘧啶加顺铂或仅化疗治疗，或双免治疗。可以看出，在肿瘤细胞PD-L1≥1%的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的2年OS率达到31%，单纯化疗组仅12%，免疫治疗联合化疗为晚期ESCC患者带来了很好的生存获益。
我国食管癌发病率高、预后差，每年的发病和死亡负担占到全球的近一半。长期以来，晚期ESCC的标准一线治疗为含铂双药化疗，但其疗效欠佳，CheckMate-648研究为晚期ESCC治疗带来突破，晚期食管癌免疫联合化疗的2年OS率首次突破30%，临床意义非凡。
在现在的临床实践中，在提高化疗疗效、降低化疗毒性和消化道反应的同时，加上纳武利尤单抗免疫治疗，期待能够达到更好的疗效。希望未来有大量的真实世界数据对CheckMate-648研究结果进行验证。
MDT模式为肿瘤患者带来更多获益
许瑞莲教授：《“健康中国2030”规范纲要》提出，到2030年，要实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症5年生存率提高15%。这对临床工作者而言任重而道远。对于消化道肿瘤而言，多学科诊疗（MDT）模式非常重要，特别是对于晚期患者。
既往肿瘤患者可能会带着病例资料逐个科室跑，到外科可能做手术，到放疗科接受放疗，到内科接受化疗。但实际上每个晚期消化道肿瘤患者的治疗方式都不尽相同，需要将影像科、病理科、肿瘤内科、外科、介入科、放疗科等多个科室的医生集中在一起讨论患者的情况，并制定最合适的治疗方案，才能真正让患者获益并延长生命。在西方国家，几乎每个肿瘤患者都要进行MDT，我曾去英国参观学习他们的MDT经验，他们一个上午可以讨论几十例患者而不被其他事情打扰。目前在国内可能会受到其他因素的影响，如医院事务、医生观念、患者的想法等。因此，需要强调“同质化”意识。在我院，需要进行MDT讨论的患者统一提出申请，讨论后确定由哪个科室治疗。我们有很多成功案例通过MDT讨论后，为患者提供相应的化疗、靶向治疗，使患者病情稳定。之后切除肿瘤或请介入科进行射频消融，使病灶缩小，让患者能够长期带瘤生存。
纳武利尤单抗开启晚期胃癌一线免疫治疗时代，规范用药需谨记
CheckMate-649研究中国亚组三年随访结果为中国晚期胃癌患者带来更强用药支持
王伟教授：晚期胃癌治疗一度是肿瘤工作者特别头疼的问题。随着免疫治疗在肺癌领域获得突破后，我们一直期望同样能在胃癌领域带来获益。CheckMate-649研究纳入全球超过2000例胃癌患者，样本量相当可观。最早在2020年ESMO年会上公布的结果显示，纳武利尤单抗联合化疗能够显著延长患者的OS和无进展生存期（PFS），为患者带来诸多获益。北肿沈琳院长牵头在中国人群中进行的研究结果与全球人群的结果一致，纳武利尤单抗联合化疗相比化疗在中国全人群中均有获益，OS、PFS均获得改善。这为中国医生在治疗胃癌患者时提供了更好的药物选择。同时，我们需要在此基础上收集真实世界研究数据的结果，以更好地指导临床实践。
CheckMate-649研究的安全性是特别值得称道的一点。我们曾一度担心上消化道肿瘤免疫治疗的毒副反应，但在CheckMate-649研究中，无论是全球人群还是中国人群，毒副反应均可控，这为临床实践提供了更多保障。
免疫治疗用药须规范，足量足疗程使用获益更佳
王伟教授：CheckMate-649研究的成功使纳武利尤单抗成为国内首个用于晚期胃癌一线治疗的免疫疗法，将晚期胃癌治疗全面带入免疫时代，突破了一线治疗疗效十年瓶颈，重塑了中国晚期胃癌治疗格局，具有划时代的意义。如今，免疫治疗在晚期胃癌中的探索越来越多，为患者带来更多选择的同时，也要关注免疫治疗中用药规范化的问题。
首先，足量足疗程使用会达到更好的效果。以纳武利尤单抗为例，联合双药化疗，推荐剂量为360mg每3周一次或240mg每2周一次，静脉输注持续30分钟，最长维持治疗时间24个月。只要观察到临床获益，应继续免疫治疗，直至患者不能耐受，对于患者不能耐受的一些非典型反应，医生要有很好的判断能力。如果患者的临床症状稳定或持续减轻，即使考虑有疾病进展的可能，但基于整体临床获益判断，也应该考虑继续使用免疫治疗，直至疾病真正进展，才考虑停药。
此外，还要考虑患者的安全性和耐受性。如果患者出现毒副反应或无法耐受，应考虑暂停给药或停药，不建议增加或减少剂量。免疫治疗可能引起免疫相关的不良反应，建议在治疗前进行包括甲状腺功能、心肌酶等的基线检测。在治疗中要定期随访，以便早期发现免疫相关的不良反应。这些不良反应可能发生在治疗期间或停药后的任何时间段，应进行持续监测，最大程度减少不良反应的发生，给患者带来最大的获益。
纳武利尤单抗全线布局填补空白，个体化用药获益更足
王伟教授：近年来，上消化道肿瘤治疗领域最大的进展就是免疫治疗。如今，无论是胃癌、食管癌，还是胃食管连接部癌，免疫治疗从后线到一线明显延长了患者的生存期。我国大部分食道癌和胃癌患者在就诊时已处于中晚期，很多患者失去了根治性手术机会，只能选择以化疗为主的治疗方式，疗效极其有限。直到2017年ATTRACTION-2研究结果出炉，晚期胃癌患者总生存期的获益使得纳武利尤单抗获批用于晚期胃癌的三线治疗。CheckMate-649研究结果显示，纳武利尤单抗联合化疗较单纯化疗为晚期胃癌一线全人群带来全面获益，成为晚期胃癌一线治疗新标准。2023年ASCO GI大会上公布的中国亚组人群数据显示，中国人群的OS和PFS获益趋势相较全球人群更加显著。在PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗+化疗组对比化疗组36个月OS率分别为31%和11%，OS率提高近3倍，近1/3患者有长期生存的可能；BICR评估的ORR分别为68%和48%；mDOR分别为12.5个月和6.9个月，中位PFS则较化疗近翻倍（8.5个月 vs 4.3个月）。在所有随机人群中，纳武利尤单抗+化疗组对比化疗组36个月OS率分别为26%和9%；ORR分别为66%和45%；mDOR分别为12.5个月和5.6个月，中位PFS较化疗延长近1.5倍（8.3个月 vs 5.6个月）。在中国亚组中，全人群OS的HR为0.62，相较于全球人群的0.79明显更低，PFS的HR为0.57，明显优于全球人群的0.79。没有发现新的安全信号。在食管癌领域，CheckMate-577研究显示，纳武利尤单抗单药辅助治疗可使经新辅助CRT+手术切除后，有残留病灶的食管/胃食管连接部癌患者的无病生存期（DFS）翻倍。CheckMate-648研究的免疫+化疗对比单纯化疗的长生存和高疾病缓解率，则让晚期或转移性食管鳞癌患者的一线治疗也进入免疫治疗时代。因此，免疫治疗的使用时机拓展至胃癌一线、食管癌辅助以及晚期一线治疗，对患者与医生而言无疑都是福音。
在免疫治疗获益人群方面，比较遗憾的一点是目前尚无明确的预测疗效的标记物，但可通过用药前筛查PD-L1、TMB以及MSI-H三个与临床免疫治疗疗效预测密切相关的标记物进行一定的判断。对于PD-L1而言，从CheckMate-648研究结果中可看出，肿瘤细胞PD-L1≥1%的患者对于免疫治疗的获益更加明显，但在所有随机患者中，纳武利尤单抗联合化疗治疗同样显示出OS的持续改善。对于TMB而言，每百万个碱基超过10个突变即为高表达。有研究在大量患者中评估了免疫治疗的疗效和安全性，结果显示TMB高表达患者对免疫治疗有良好的反应。MSI-H，理论上应对免疫检查点抑制剂敏感，MSI-H患者是免疫治疗的优势人群。这在上消化道肿瘤，乃至泛癌种领域都有很多临床数据证实。
在临床实践中，每个医生面对的患者都是不同的，尽管明确患者的分期的方法一样，但治疗方案却是千人千面。因此，强调在规范化诊疗的基础上进行个体化治疗。我印象深刻的一例食管癌伴淋巴结广泛转移的患者，在经过两个周期纳武利尤单抗联合化疗后，虽然食管镜仍然显示食管壁凸起，但病理切片结果显示达到完全缓解（CR），全身PET-CT显示虽然有淋巴结残留，但没有任何高代谢淋巴结病灶存在。这病例让我们意识到，患者使用免疫治疗后，即使内镜和影像学检查显示有肿瘤/淋巴结残余，仍然有可能已经达到了pCR。此外，无论患者处在多晚期，医生都不要轻易放弃治疗，哪怕只有一丝希望，我们也应该把握住，为患者带来长期生存的可能。这无疑是对医生最好的慰藉，也是对患者最大的福音。
纳武利尤单抗NSCLC新辅助免疫治疗显著提升EFS及pCR率，可手术NSCLC患者进一步获益
CheckMate-816结果再更新，为临床提供有力指导
张建华教授：CheckMate-816研究取得的良好的结果，给临床上带来诸多启发。
CheckMate-816研究是一项在可切除NSCLC患者中，对比纳武利尤单抗+化疗和化疗作为新辅助治疗的随机3期研究。研究达到双重主要终点——盲态独立中央评审委员会评估的病理完全缓解（pCR，ypT0N0）和无事件生存（EFS）。结果显示，纳武利尤单抗+含铂双药化疗 vs 单纯化疗新辅助治疗，中位EFS分别为31.6个月 vs 20.8个月（HR=0.63，P=0.005），纳武利尤单抗+化疗组较化疗组延长近11个月；2年EFS率63.8% vs 45.3%；pCR率24.0% vs 2.2%（OR=13.94，P<0.001），纳武利尤单抗+化疗组是化疗组的近11倍；各关键亚组均获益；不延迟手术，也不增加手术并发症或手术相关不良事件发生率。基于CheckMate-816研究结果，纳武利尤单抗（NIVO）已于2022年3月4日获得FDA常规批准、于2023年1月17日获得NMPA批准，联合含铂双药化疗（每3周一个周期，持续3个周期），用于可切除的（肿瘤≥4cm或淋巴结阳性）NSCLC成人患者的新辅助治疗，无论PD-L1表达水平，O药成为中国首个且目前唯一获批用于NSCLC新辅助治疗的免疫检查点抑制剂。
2023年AACR大会，中国亚组公布了3年EFS率等最新数据，免疫治疗组经过长期随访后，中国亚组患者从新辅助免疫治疗中获益巨大：不仅3年EFS率达到近六成（59%，化疗组35%），中位EFS仍未达到（NR），HR0.47，中国亚组的EFS获益在ITT人群的高水准基础上仍观察到扩大的趋势，ITT人群3年EFS率：免疫治疗组57%，化疗组43%，HR 0.68；中国患者的pCR率为25.0%，化疗组为1.9%，改善超过13倍，整体获益趋势也与ITT人群基本吻合（ITT人群pCR率：24.0% vs 2.2%）； TTDM（定义为从随机化至远处转移或死亡的时间，以先发生为准）3年无远处转移生存率高达81%，对比化疗组（42%）几乎翻倍，HR达到0.27。
中国亚组两组间基线特征大致均衡，相比ITT人群，中国亚组中男性患者、鳞癌患者占比更高，符合中国临床实践。加之CheckMate-816在国内启动、开始入组时间较早，本次中国亚组的最低随访时间已达到了38.2个月，数据成熟度较高。上述因素叠加，使得本次结果对中国临床具有重要参考价值。从本次报告的结果中可看出，中国亚组的EFS获益在ITT人群的高水准基础上仍观察到扩大的趋势。远处转移风险下降超七成，纳武利尤单抗免疫新辅助治疗在预防远处转移方面的效果极为突出。并且对比化疗，纳武利尤单抗新辅助免疫治疗不影响手术率和手术时机，也不增加手术难度和手术合并症风险，不影响切除完整性。也不会增加 TRAE的总体发生率。中国亚组研究结果显示出纳武利尤单抗+化疗在中国人群中更优的临床疗效，全面的临床获益以及良好的安全性，进一步支持了新辅助免疫治疗在中国人的临床应用。
CheckMate-816研究从以上几方面极大增强了外科医生对于纳武利尤单抗免疫联合化疗新辅助治疗方案的信心，同时也为患者带来了更好的治疗效果。
PD-L1表达可作为胸部肿瘤免疫治疗疗效预测指标，但并非决定因素
张建华教授：CheckMate-816研究和CheckMate-577研究分别是对肺癌新辅助和食管癌辅助免疫治疗的探索。
对于食管癌患者而言，从CheckMate-577研究结果中看到，PD-L1的表达和疗效的相关性不大，患者不论 PD-L1 表达与否均可从免疫治疗中获益。不过，从目前的数据中仍然可以看出，PD-L1 CPS高表达及食管鳞癌患者可能是最为获益的优势人群之一。
对肺癌患者而言，患者的PD-L1表达和免疫治疗有很大的关系，针对PD-L1表达大于50%的患者，通常免疫单药的治疗疗效会远远好过于化疗。因此，我认为PD-L1表达可作为胸部肿瘤免疫治疗疗效预测指标，但并非决定因素。
指南推荐再升级，纳武利尤单抗在多领域被调整为I级推荐
张建华教授：基于CheckMate-816研究和CheckMate-577研究结果，今年CSCO指南会上，《CSCO免疫检查点抑制剂（ICIs）临床应用指南（2023版）》将纳武利尤单抗联合含铂化疗在肺癌新辅助治疗领域新增至I级推荐，将纳武利尤单抗在食管癌辅助治疗领域升级至I级推荐。
众所周知，I级推荐为指南中最高级别的推荐，这次指南的更新，对临床医生而言更具有权威的指导性，在临床使用中会更加放心。
纳武利尤单抗NSCLC新辅助免疫治疗，为胸部肿瘤患者带来真实获益
张建华教授：从我的个人临床经验来看，肺癌患者在接受新辅助免疫治疗后，进行手术，在手术过程中并未发现病灶存在明显的严重水肿，但往往会使得瘤体缩小，为手术带来方便，同时手术范围也有缩小。可以看出，新辅助使用免疫治疗并未增加手术风险，同时还达到了缩小肿瘤体积和手术范围的效果。
总之，作为早期癌症免疫治疗领域的先行者，欧狄沃在非小细胞肺癌新辅助、尿路上皮癌辅助治疗领域取得了“获批+上市”的开年双捷报。目前，欧狄沃成为中国唯一拥有3个早期肿瘤适应症的免疫肿瘤药物，望我们临床上能把纳武利尤单抗应用得更好。
博士后合作导师
深圳市人民医院肿瘤内科主任
深圳市肿瘤研究所副所长
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会内科治疗专业委员会委员
CSCO结直肠癌专家委员会委员
CSCO胆道肿瘤专家委员会委员
广东省医师协会肿瘤内科医师分会副主任委员
广东省女医师协会消化道肿瘤专业委员会副主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会常委
广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会副主任委员
广州抗癌协会靶向专业委员会副主任委员
深圳市医学会腹部肿瘤MDT专委会主任委员
深圳市抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员
深圳市健康管理协会肿瘤专业委员会主任委员
湖南省肿瘤医院消化泌尿内二科主任
湖南省胃肠肿瘤临床医学研究中心主任
湖南省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会主任委员
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员
湖南省老年医学会慢病管理专业委员会副主任委员
湖南省国际医促会肿瘤分子靶向和免疫治疗专委会副主任委员
湖南省国际医促会恶性肿瘤精准与综合诊疗专委会副主任委员
湖南省抗癌协会食道癌专业委员会常委
湖南省抗癌协会头颈肿瘤专业委员会常委
湖南省医学会呼吸病学专业委员会委员
湖南省医学会临床流行病学暨循证医学专业委员会委员
湖南省医学会肿瘤学分会胸部肿瘤内科学组委员
中华医学会组织修复与再生分会头颈部组织修复与再生学组委员
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会淋巴瘤学组委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤支持与康复治疗专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤姑息治疗与人文关怀分会常委
中国老年保健协会老龄化社会支持专业委员会常委
中国健康促进与教育协会健康促进医院联盟委员等
主任医师、医学博士
南方医科大学深圳医院胸心血管外科主任
深圳医师协会胸外科医师分会会长
深圳抗癌协会肺癌专委会主任委员
广东深圳市胸外科专科联盟理事长
中华医学会胸心血管科专委会委员
中国医师协会胸外科专业委会委员
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