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【AACR 2023年会】了解脑转移瘤的免疫抑制

2023年05月25日

来源：癌症研究UPDATE

以下内容原文发布于AACR官方博客《Cancer Research Catalyst》, 中文内容仅做参考，请点击文末“阅读原文”，阅览原文内容。

2015年，一种针对肾细胞癌（RCC）的免疫检查点抑制剂获批，为罹患此病的患者提供了急需的新治疗方案，该病每年造成近14000人死亡，其中大部分为已发生远处转移的患者。

美国德克萨斯大学安德森癌症中心的医学肿瘤学研究员Elshad Hasanov博士表示，近年来特别危险的脑转移瘤在RCC患者中更加频发，这一趋势可能是免疫疗法的后果，出现这样的结果真是不幸，同时让人警醒。

他解释说：“在接受免疫检查点抑制治疗的患者中，脑部正在成为疾病进展的常见转移部位，这可能是由于脑是具有免疫特权的器官，因此可使肿瘤细胞免受免疫治疗活动的影响。”他指出，最近的研究估计，超过四分之一接受免疫检查点抑制剂治疗的RCC患者发生脑转移瘤，而在免疫治疗前的时代，该比例为8%-15%。近年来脑转移瘤高发的其他潜在因素包括：患者生存期延长、有利于脑瘤检出的技术进步。

Elshad Hasanov博士

他说：“为了开发出更好的针对此类患者的疗法，我们首先需要了解脑转移瘤的生物学机制，并确定脑部免疫抑制的促成因素。”Hasanov及其同事提出这样一个假设：脑转移瘤周围的肿瘤微环境（TME）成分可能发挥着重要作用。

为了更好地了解TME的作用，他和同事们利用患者样本比较了脑转移瘤与原发性RCC肿瘤及其他部位（包括肺、肾上腺、胃和大腿肌肉）转移瘤的TME。

Hasanov在4月14-19日举行的2023年AACR年会上报告了他们的分析结果。

在演讲中，他解释说，他和同事们结合了单核RNA测序和空间转录组学技术，分别表征了基因表达和细胞间相互作用的情况。与标准方法不同的是，单细胞或单核技术使研究人员能够探究细胞的特征，而如果和其他细胞一起研究，这些特征可能会被掩盖。因为肿瘤不同部位的细胞可能会表达不同的基因，单独研究这些细胞可以帮助研究人员发现可能只存在于少数细胞中的特征。通过将单核RNA测序与空间转录组学相结合，研究人员还能够确定细胞间的相互作用，并探究不同细胞相对于彼此的位置。

利用这些技术，研究人员观察到脑转移瘤的TME比原发性肿瘤及其他部位转移瘤的增殖期免疫细胞少。此外，脑转移瘤中T细胞的免疫检查点蛋白质表达水平比其他部位的T细胞要高，而且脑部巨噬细胞表达一种免疫抑制性M2基因签名的可能性更大。

该分析还显示，与原发肿瘤或颅外转移瘤相比，脑转移瘤的神经元和胶质细胞的浸润程度更高。Hasanov解释说，之前已证明，这些脑细胞和肿瘤细胞之间的相互作用能加强癌症的生长和转移。他们发现，神经元和胶质细胞与免疫细胞的相互作用可通过已知的免疫抑制配体-受体相互作用对抗肿瘤免疫活性产生潜在抑制效应，从而为脑部免疫抑制性TME提供了进一步的证据。

此外，研究发现，脑部肿瘤细胞表达更多的免疫抑制基因和促肿瘤基因。这些细胞也有更多使其适应脑部环境的基因表达，包括MYC靶基因以及参与mTORC1信号传导、上皮-间质转化、脂肪酸代谢、氧化磷酸化和活性氧响应的基因。

这些发现的基础是先前对其他类型癌症患者进行的脑转移瘤研究。对黑色素瘤和非小细胞肺癌患者脑转移瘤进行的空间和单细胞转录组学分析发现了与非脑转移瘤截然不同的特征。研究发现，在未经治疗的黑色素瘤患者中，脑转移瘤有更多的染色体异常，呈神经元样的细胞状态，并且肿瘤不同区域代谢蛋白的表达变化不定。在非小细胞肺癌患者中，脑转移瘤的特点是免疫抑制，特别是抗原呈递和免疫细胞功能的减弱以及中性粒细胞、表达M2的巨噬细胞和反应性星形细胞（被认为驱动了免疫逃逸）的增多。

另一项探究免疫疗法初治型肺癌、乳腺癌、黑色素瘤及其他类型肿瘤（包括RCC）患者的脑转移瘤的研究发现，不同T细胞群在脑部TME中在空间上是分开的。耗竭T细胞（如那些表达高水平PD-1免疫检查点蛋白质的T细胞）处于离肿瘤较近的部位，而PD-1表达水平较低的记忆样T细胞则处于较远的部位。

总之，这些研究表明，无论原发肿瘤的来源如何，脑转移瘤均以免疫抑制性TME为特点。与这些发现相一致的是，一项单独的分析发现，脑转移瘤的数个促肿瘤特征（包括免疫抑制）在不同类型的肿瘤中均得以保留。

据Hasanov所说，他和其他人发现的此种免疫抑制特征有可能作为生物标志物或治疗靶标。为了探索这一可能性，他和同事们计划启动一项多中心临床试验来评估仑伐替尼（乐卫玛，一种针对在脑转移瘤中表达的数个受体的多靶点抑制剂）与PD-1抑制剂帕博利珠单抗（可瑞达）联合治疗有脑转移瘤的RCC患者。Hasanov指出，虽然这种方案目前获批作为转移性RCC患者的一线治疗，但之前测试这种组合的试验未纳入有活动性脑转移瘤的患者。

“我们的研究凸显了单核RNA测序和空间转录组学在揭示疾病生物学多面性方面的能力，”Hasanov说，“我们希望这项研究的发现有助于设计针对这些患者的更好治疗方法。”

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