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病例学习：以多系淋巴细胞淋巴瘤为初期表现的混合表型急性白血病

2023年05月19日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

混合表型急性白血病（MPAL）占所有急性白血病的5%以下，是一种罕见的急性白血病亚型，其中大细胞表达多个发育谱系的标志物。根据世界卫生组织（WHO）2016年修订的分类，MPAL被分为五类：费城染色体（ph）阳性的MPAL；带有t(v:11q23.3)的MPAL；MPAL B/髓系不明确（NOS）；MPAL T/髓系不明确；以及急性未分化白血病。与急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）相比，MPAL在总生存和完全缓解率方面治疗效果均不佳。MPAL的诊断是通过确认白血病细胞的存在，并在单一细胞群（双型）或两个或多个不同来源的独立细胞群（双系）中广泛共表达髓系和淋巴系标志物。另一方面，也有不寻常的MPAL病例，其淋巴结中的双型细胞没有髓质受累，Martin-Guerrero等人将这些病例描述为 "非白血病 "MPAL。以下介绍了一例T/髓系MPAL，最初表现为双系淋巴细胞淋巴瘤，随后发展为MPAL白血病。最初以急淋（ALL）为基础的包括多柔比星、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松龙的治疗方案无效，但在阿扎胞苷和维奈克拉的治疗下，6个月内实现了血液学完全缓解。

病例资料

患者，男性，71岁，因“双侧颈部淋巴结肿大”就诊。计算机断层扫描（CT）显示颈部、腋窝和纵膈淋巴结肿大，大小达20 mm（图1（a）-1（c））。最初的实验室检查结果，包括全血细胞计数、代谢、乳酸脱氢酶（LDH）和C反应蛋白（CRP），都是正常的，只是可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R）水平增加（1048 μ/mL；参考值，<496 μ/mL）。骨髓穿刺抽吸物的May-Giemsa染色未发现任何异常细胞，但在流式细胞术中，CD45/侧向散射（SCC）门控程序发现一个小的未成熟细胞群，共表达T细胞和髓系标志物、末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）、细胞质CD3、CD34和骨髓过氧化物酶（MPO）（图2（a））。由于患者没有症状，淋巴结肿大也没有进行性增大，所以对患者进行随访，没有进行治疗。

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图1 计算机断层扫描显示有多个淋巴结肿大。首次就诊时（a、b、c）和四个月后（d、e、f、g）的计算机断层扫描，显示颈部淋巴结（a、d）、腋窝淋巴结（b、e）、纵隔淋巴结（c、f）和主动脉旁淋巴结（g）。

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图2 骨髓流式细胞仪分析。(a) 流式细胞仪显示一个小的未成熟细胞群共同表达T细胞和髓系标志物。(b) 发现两个白血病细胞群：一个是骨髓过氧化物酶（MPO）强阳性和细胞质CD3（cyCD3）弱阳性的细胞，另一个是MPO弱阳性和cyCD3强阳性的细胞。 cyCD3，细胞质CD3；MPO，骨髓过氧化物酶；TdT，末端脱氧核苷酸转移酶。

第一次就诊四个月后，患者因高热（38.7°C）收治入院。外周血计数显示贫血和血小板减少（白细胞计数，3.7×10⁹/L；血红蛋白，94g/L；血小板计数，53×10⁹/L）。外周血形态分析显示有29.5%的原始细胞。通过May-Giemsa染色检查骨髓抽吸物，证实94.8%的细胞为原始细胞。用细胞化学染色和流式细胞仪两种方法分析了原始细胞的MPO表达：在细胞化学MPO染色中，大的原始细胞显示强阳性染色，小的原始细胞显示弱阳性染色。在流式细胞仪分析中，CD45/侧向散射（SCC）门控程序显示了两种原始细胞群体： MPO强阳性和细胞质CD3（cyCD3）弱阳性的细胞群，以及MPO弱阳性和cyCD3强阳性的细胞群（图2（b））。两个群体的CD7、TdT和CD13均为阳性（图2（b））。此外，染色体核型显示正常核型（46 XY）。分子分析显示没有MLL或BCR-ABL重排。生化分析显示肾功能受损（肌酐，152 μmol/L），LDH（524 IU/L）、sIL-2R（4773 μ/ml）和CRP（234 mg/L）升高。计算机断层扫描（CT）显示，自四个月前进行CT扫描以来，淋巴结进一步增大，还注意到主动脉旁淋巴结肿大（图1（d）-1（g））。左侧颈部淋巴结的活检结果显示，淋巴滤泡分布稀疏，有非典型细胞的滤泡间浸润，这些细胞有细小的blastoid染色质，这些blastoid细胞的TdT、CD34、MPO、CD3和c-kit均为阳性（图3（a）-3（f））。

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图3 颈部淋巴结活检的组织病理学检查显示T/髓系混合表型急性白血病细胞，表明髓外受累。苏木精和伊红染色（（a）x40；（b）x400）和末端脱氧核苷酸转移酶（c）、CD3（d）、CD34（e）、骨髓过氧化物酶（f）和c-kit（g）的免疫组织化学染色。HE，苏木精和伊红；MPO，骨髓过氧化物酶；TdT，末端脱氧核苷酸转移酶。

根据综合的检查结果，患者被诊断为MPAL T/髓系NOS，符合2016年修订的WHO分类。诱导化疗开始给予为ALL为基础的方案，包括多柔比星、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松龙。然而，这种治疗方法并不奏效，而且疾病还在进展。因此，患者接受了阿扎胞苷azacitidine（75 mg/m²，连续7天静脉注射）和维奈克拉venetoclax（第1天口服100 mg，第2天200 mg，第3~21天200 mg且与氟康唑fluconazole合用）的治疗。

在新治疗方案的第一个周期后，骨髓中的原始细胞百分比下降到5.2%，并恢复了正常的造血功能。在两个周期的阿扎胞苷和维奈克拉治疗后，实现了血液学完全缓解（HCR），包括淋巴结肿大症状的消失。研究者继续给患者采用这一方案作为门诊治疗，并维持了6个月的HCR。随后，患者复发，骨髓原始细胞增多，淋巴结再次肿大。在开始使用阿扎胞苷和维奈克拉治疗8个月后，患者死于该病。

病例讨论

大多数急性白血病病例可以归类为AML或ALL，只有少数病例是MPAL，这是一小部分异质性的急性白血病，同时具有AML和ALL的特征。ALL和淋巴细胞性淋巴瘤（LBL）都来自于未成熟的淋巴细胞，但临床表现不同。在LBL中，主要病变在髓外部位，如淋巴结、胸腺、肝脏或脾脏，没有或只有极少（<25%）的外周血或骨髓受累的证据；在LBL中常可观察到少量的骨髓浸润。

在上述病例中，患者最初出现的主要是淋巴结病变，流式细胞仪证实骨髓中有非常少量的肿瘤细胞。后来的淋巴结活检显示，正常的滤泡结构崩溃，并有大泡状形态的肿瘤细胞浸润。这些肿瘤细胞的CD34、TdT、MPO和c-kit均为阳性，也就是说，它们显示了MPAL的特征。本例患者最初表现为多系淋巴细胞淋巴瘤，随后发展为MPAL白血病。根据研究者的调查，已经有几例具有MPAL特征的LBL病例的报道。而本病例提示，多系淋巴细胞淋巴瘤和MPAL应该被认为是同一疾病，有不同的临床表现，类似于LBL和ALL的关系。

在该例患者中，基于ALL的治疗方案并不奏效，但阿扎胞苷和维奈克拉治疗诱导了血液学缓解。通过继续门诊治疗，患者能够维持缓解约6个月，并能保持足够的生活质量。对常规联合化疗临床反应不佳的p53或FLT3突变的AML病例，阿扎胞苷和维奈克拉的治疗被证明更为有效。最近，研究表明，维奈克拉对ALL也可能有效。此外，一些病例报告也描述了维奈克拉联合低甲基化药物如阿扎胞苷或地西他滨对常规化疗无反应的MPAL的疗效。然而，只有一例T/髓系MPAL的报道，其中维奈克拉联合地西他滨显示出疗效。据研究者所知，本病例报告是提出的第一例T/髓系NOS MPAL病例，并且用维奈克拉和阿扎胞苷治疗有效地实现了缓解。目前，关于MPAL的最佳治疗方案尚无共识，但阿扎胞苷和维奈克拉的联合治疗可能是一种潜在的治疗选择。

参考文献

Mako Ikeda, Wataru Nakahara, et al. Multilineage Lymphoblastic Lymphoma as an Initial Presentation of Mixed Phenotype Acute Leukemia. Case Rep Hematol. 2023; 2023: 3628712. Published online 2023 Feb 25. doi: 10.1155/2023/3628712
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9985503/

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny