本文精选5篇在2023年4月份发表的结直肠癌领域文献，部分研究邀请到中国医学科学院肿瘤医院孙永琨教授进行深入解读。
专家介绍
中国医学科学院肿瘤医院、主任医师、硕士生导师
从事消化系统、泌尿系统肿瘤内科治疗
负责和参与多项抗肿瘤新药的I~IV期临床研究
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会消化肿瘤多学科诊疗学分会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会委员
中国临床肿瘤学会CSCO抗肿瘤药物安全委员会委员
北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会食管癌专业委员会常务委员
《肝癌电子杂志》编委
帕尼单抗对比贝伐珠单抗联合化疗一线治疗RAS野生型左半转移性结直肠癌的总生存期：一项随机临床试验1
两药化疗联合抗EGFR单抗或抗VEGF单抗是RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗的常规选择，但目前尚未确定最佳的靶向治疗方案。本项随机Ⅲ期研究评估了mFOLFOX6方案联合帕尼单抗或贝伐珠单抗在RAS野生型mCRC患者中的疗效，在日本197家中心开展。主要终点为总生存期(OS)，若在左半患者中达到显著性，则继续检验全人群的OS；次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解率（ORR）、缓解持续时间(DOR)和根治性切除率（R0切除）。
802例接受研究治疗的患者，604例患者为左半结直肠癌。中位随访61个月时，在左半患者中，两组的中位OS分别为37.9个月和34.3个月（HR, 0.82; 95.798%CI, 0.68-0.99; P=0.03），帕尼单抗组对比贝伐珠单抗组具有显著获益；在总体人群中同样达到显著性差异，两组中位OS分别为36.2个月和31.3个月（HR, 0.84; 95%CI, 0.72-0.98; P=0.03）（图1）。两组的PFS近似，左半患者分别为13.1个月和11.9个月（HR, 1.00; 95%CI, 0.83-1.20）；总体人群中分别为12.2个月和11.4个月（HR, 1.05; 95%CI, 0.90-1.24）。此外，帕尼单抗组还具有更高的缓解率和R0切除率：在左半患者中的ORR分别为80.2%和68.6%，中位DOR分别为13.1个月和11.2个月，R0切除率分别为18.3%和11.6%；在总体人群中分别为74.9%和67.3%，11.9个月和10.7个月，16.5%和10.9%。
图1：帕尼单抗或贝伐珠单抗联合化疗方案在RAS野生型左半（A）和全人群（B）转移性结直肠癌患者中的总生存曲线
该文还首次公布了右半亚组的数据。187例患者，中位随访61.3个月时，帕尼单抗组和贝伐珠单抗组的中位OS分别为20.2个月（95%CI, 15.2个月-32.0个月）和23.2个月（95%CI, 18.5个月-29.1个月）（HR, 1.09; 95%CI, 0.79-1.51）。两组的PFS分别为7.2个月和9.4个月（HR, 1.43; 95%CI, 1.03-1.97），均无显著性差异。
安全性方面，帕尼单抗组比贝伐珠单抗组更常见的不良事件是痤疮样皮炎（74.8%和3.2%）、甲沟炎（52.0%和4.9%）、皮肤干燥（46.0%和9.6%）和低镁血症(30.0%vs 1.7%)，而高血压（1.7%vs 18.9%）和鼻衄（3.2%vs 19.9%）在贝伐珠单抗组更常见。
总体而言，这项Ⅲ期研究结果证明，与贝伐珠单抗相比，标准一线化疗方案联合帕尼单抗可显著改善RAS野生型mCRC尤其是左半患者的OS。
孙永琨教授：RAS野生型mCRC患者一线标准化疗联合靶向方案的选择在国内外指南中已有明确推荐，但证据多来源于既往西妥昔单抗与贝伐珠单抗研究的回顾性亚组分析，如经典的FIRE-3研究及CALGB/SWOG 80405研究等。该研究是首个在RAS野生型mCRC患者中头对头比较一线标准化疗联合抗EGFR单抗或抗VEGF单抗疗效差异的前瞻性、随机、Ⅲ期临床研究，填补了目前RAS野生型mCRC患者在一线治疗选择上大型前瞻性研究证据的空白。结果提示，左半人群及总人群中标准化疗联合帕尼单抗相比贝伐珠单抗一线治疗均可显著提高OS。该研究在去年ASCO年会中即报道了部分结果，对于两组总生存K-M曲线的延迟分离和PFS没有统计学差异的情况在各项学术活动中有过多次讨论，该文章表明在左半肠癌患者中帕尼单抗组的转化治疗成功率更高，根治性手术切除率为18.3%，而贝伐珠单抗组为11.6%，再同时考虑EGFR单抗肿瘤缓解深度更大，可部分解释这一结果。
左右半肠癌的胚胎起源、组织学特征和基因变异不同，右半肿瘤除了关注RAS基因状态外还常伴有BRAF突变频率增加、微卫星不稳定性及CpG岛甲基化表型变异增加等已知或未知的微观改变。研究中右半结肠RAS野生型亚组的数据也表明，右半结肠中贝伐珠单抗有优于帕尼单抗的趋势，可能的原因是对于右半结肠来说，不能够仅仅依靠RAS、RAF的基因状态来进行临床治疗决策。年初ASCO GI大会中更新的PARADIGM研究的生物标志物分析结果显示，在ctDNA的指导下检测多基因的表达情况或可突破左右半的局限，指导抗EGFR单抗与抗VEGF单抗的使用，有待前瞻性数据进行佐证。
免疫检查点抑制剂治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的BRAFV600E/RAS突变和林奇综合征2
本文汇总了2项接受免疫检查点抑制剂治疗的微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR） mCRC患者队列数据，以评估RAS/BRAFV600E突变和林奇综合征（LS）的预后价值。该研究将检测到种系突变定义为LS；若MLH1/PMS2表达缺失并伴有BRAFV600E突变和/或MLH1启动子高甲基化、或双等位基因体细胞MMR突变，则定义为散发性，以比较两类患者的PFS和OS。
在纳入的466例患者中，总人群分别有305例（65.4%）和161例（34.5%）患者接受了抗PD-1单药和抗PD-1联合抗CTLA-4治疗，其中111例（24.0%）为一线治疗，BRAFV600E突变129例（28.8%），RAS突变153例（32.8%）。中位随访20.9个月时，在总体人群校正分析中（PFS/OS事件：186/133），未观察到BRAFV600E突变（PFS: HR, 1.20, P=0.372; OS: HR, 1.06, P=0.811）和RAS突变（PFS: HR, 0.93, P=0.712; OS: HR, 0.75, P=0.202）与PFS和OS的相关性。在Lynch/散发性人群的校正分析中（n=242；PFS/OS事件=80/54），与散发性患者相比，LS患者的PFS显著改善（HR, 0.49, P=0.036）（图2），而OS改善无统计学差异（HR, 0.56, P=0.143）。由于共线性，研究未对BRAFV600E突变状态进行校正分析。
图2：LS患者和散发性患者的无进展生存率
总体而言，在该队列中对于接受免疫检查点抑制剂治疗的MSI/dMMR型mCRC患者，BRAFV600E/RAS突变状态与预后无显著关联，而LS患者的PFS得到显著改善。
孙永琨教授：该研究是一项讨论BRAFV600E/RAS突变对MSI-H/dMMR型mCRC患者接受免疫治疗后疗效的回顾性分析，纳入的人群来自2个已有的MSI-H/dMMR型mCRC患者前瞻性队列研究数据，这些患者在不同治疗线接受了抗PD-1单药或抗PD-1联合抗CTLA-4治疗，研究发现RAS/BRAFV600E突变与这些患者接受免疫治疗后的OS无直接关联，但其中林奇综合征的患者具有更好的PFS。NICHE-2研究也表明相比于散发性MSI-H结肠癌患者，林奇综合征患者术前1个月接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗后实现了更高的完全缓解率。林奇综合征是胚系突变，所有细胞都会表现为MSI-H，因为存在肿瘤异质性，散发性MSI-H肿瘤不一定所有细胞都存在MSI-H，这也可能是林奇综合征患者更获益的原因。
近年来，免疫检查点抑制剂在MSI-H肠癌患者治疗中的地位逐步确立，KEYNOTE-177研究提示一线帕博利珠单抗对比标准化疗的mPFS分别为16.5个月和8.2个月；CheckMate 142研究在去年ASCO报道的5年数据更新也显示出纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在OS和PFS上的持续获益。
KEYNOTE-177研究中针对BRAFV600E突变型的亚组分析显示出帕博利珠单抗对比标准化疗在PFS上的显著获益（HR=0.48，95%CI，0.27-0.86），但针对RAS突变型的亚组分析则未展现出帕博利珠单抗在PFS（HR=1.19，95%CI，0.68-2.07）上的优势；CheckMate 142研究的亚组分析中展现了BRAFV600Emt、KRAS mt人群与总体人群获益的一致性：2L+NIVO组中BRAFV600E mt、KRAS mt与总体人群的ORR分别为42%（95%CI，15%-72%）、33%（95%CI，16.5%-54%）和39%（95%CI，28%-51%），2L+NIVO+IPI组中BRAFV600E mt、KRAS mt与总体人群的ORR分别为70%（95%CI，51%-85%）、68%（95%CI，52%-81%）和65%（95%CI，55%-73%），1L NIVO+IPI组中BRAF V600E mt、KRAS mt与总体人群的ORR分别为82%（95%CI，57%-96%）、80%（95%CI，44%-97.5%）和71%（95%CI，56%-84%），似乎单免和双免对于MSI-H人群中RAS、RAF不同基因状态的人群疗效也存在差异。但在本文介绍的研究中未发现RAS/BRAFV600E突变与免疫治疗疗效改变的直接关联。
MSI-H型mCRC患者中约30%-50%合并BRAF V600E突变，这部分患者的治疗选择一直存在争议。基于免疫检查点抑制剂在一线治疗的亚组分析数据，目前BRAFV600E突变合并MSI-H的患者，临床选择更倾向于优先考虑免疫治疗，但有说服力的循证医学证据仍需探索，II期SEAMARK（NCT05217446）研究（帕博利珠单抗+康奈非尼+西妥昔单抗对比帕博利珠单抗单一线治疗BRAFV600E突变合并MSI-H/dMMR型mCRC患者）的结果或许会给这一问题新的提示。
EGFR/野生型RAS信号通路的反馈激活限制KRASG12D抑制剂对KRASG12D突变型结直肠癌的疗效3
结直肠癌具有高度异质性，是全球癌症死亡原因的第三位。约10%-12%的结直肠癌病例具有KRASG12D突变，但近期研发的KRASG12D抑制剂MRTX1133对KRASG12D突变结直肠癌的敏感性尚未确定。本文作者通过一系列体外研究发现，MRTX1133治疗可导致KRASG12D突变结直肠癌细胞出现可逆性生长停滞，同时伴有RAS信号的部分再激活。通过药物锚定的合成致死性筛选，研究发现EGFR抑制与MRTX1133的合成致死。MRTX1133在机制上可下调EGFR的重要负调控因子ERBB受体反馈抑制剂1（ERRFI1）的表达，从而导致EGFR反馈激活。值得注意的是，RAS的野生型异构体（包括H-RAS和N-RAS，但不包括致癌的K-RAS）可在激活的EGFR下游介导信号，导致RAS信号和MRTX1133疗效降低。用临床上使用的抗体或激酶抑制剂阻断活化的EGFR可抑制EGFR/野生型RAS信号轴，增加MRTX1133单药治疗的敏感性，并引起KRASG12D突变结直肠癌类器官和异种移植细胞消退（图3）。
图3：MRTX1133调控EGFR/野生型RAS信号模型
总体而言，该研究揭示了EGFR的反馈激活限制KRASG12D抑制剂疗效，KRASG12D抑制剂联合EGFR抑制剂可能是KRASG12D突变结直肠癌的潜在疗法。
孙永琨教授：KRAS作为最常见的致癌基因之一，因其具有蛋白表面结构光滑、催化位点小、高亲和GTP等难以靶向的特性，一直以来被视为“不可成药”的靶点。但是随着KRASG12C突变亚型中因突变新引入的半胱氨酸易形成共价键的特性被发现，越来越多的KRASG12C共价小分子抑制剂投入研发。携带KRASG12C突变的结直肠癌细胞有着高水平的受体酪氨酸激酶（RTK）活性，RTK之间的相互作用使癌细胞对EGFR信号保持着高度的敏感性，当KRASG12C抑制剂不可逆转地选择性结合KRAS突变位点并将其锁定在与GDP结合的失活状态后并不能够有效抑制下游信号的传递，产生的负反馈会再次通过EGFR激活下游通路产生高水平的磷酸化ERK，从而促进癌细胞生长，因此抗EGFR单抗与KRASG12C抑制剂联合在理论上才会达到有效的阻断作用。KRYSTAL-1研究和CodeBreaK 101研究的剂量扩展队列也分别证实了Adagrasib及Sotorasib联合西妥昔单抗在既往接受过多线治疗的携带KRASG12C突变的mCRC患者中可取得积极疗效，Ⅲ期试验KRYSTAL-10（NCT04793958）与CodeBreak 300（NCT05198934）也正在进行中。
KRASG12D突变与KRAS G12C突变具有类似性，受KRASG12C抑制剂的启发，KRASG12D抑制剂的研究正逐渐成为新热点。MRTX1133是首个公布临床前数据的KRASG12D抑制剂，该研究是对MRTX1133在结直肠癌疗效中药效机制的一项基础研究，结果表明MRTX1133在靶向抑制KRASG12D的同时也下调了ERRFI1的表达，ERRFI1作为EGFR的关键抑制剂不仅可以通过限制EGFR激酶结构域来快速降低EGFR信号传导，还可将EGFR引导到溶酶体进行消化，ERRFI1的下调将促进EGFR的再激活。虽然目前关于KRASG12D抑制剂联合抗EGFR抑制剂的临床研究尚未见公开报道，但该研究的结果提示KRASG12D抑制剂与抗EGFR抑制剂联用也可能具备相似的协同增效作用，为探索KRASG12D/EGFR联合靶向治疗作为改善和扩大KRAS突变患者潜在临床获益的策略提供了重要的理论基础。
共识分子亚型作为RAS野生型转移性结直肠癌接受氟尿嘧啶和亚叶酸钙±帕尼单抗维持治疗的生物标志物（PanaMa研究，AIO KRK 0212）4
本文对随机Ⅱ期PanaMa研究中RAS野生型mCRC患者在接受mFOLFOX6+帕尼单抗(Pmab)诱导后，继续氟尿嘧啶和亚叶酸(FU/FA)±Pmab维持治疗，将共识分子亚型(CMS)作为的预后和预测性生物标志物进行了评估。该研究在安全集（即接受诱导治疗的患者）和全分析集（FAS；即随机接受维持治疗的患者）中确定CMS，并探索CMS与PFS、OS和ORR之间的相关性。
在安全集的377例患者中，296例（78.5%）患者CMS数据可获得：CMS1型29例（9.8%）、CMS2型122例（41.2%）、CMS3型33例（11.2%）、CMS4型112例（37.8%）、无法分类17例（5.7%）。CMS作为生物标志物可有效预测诱导治疗后的PFS（P＜0.0001）、OS（P＜0.0001）和ORR（P=0.02）（图4）。对于FAS集中的CMS2/4型患者，FU/FA联合Pmab维持治疗可带来显著更长的PFS（CMS2: HR, 0.58[95%CI, 0.36-0.95], P=0.03; CMS4: HR, 0.63[95%CI, 0.38-1.03], P=0.07）和OS（CMS2: HR, 0.88[95%CI, 0.52-1.52], P=0.66; CMS4: HR, 0.54[95%CI, 0.30-0.96], P=0.04）。CMS分型对PFS（CMS2 vs CMS1/3: P=0.02; CMS4 vs CMS1/3: P=0.03）和OS（CMS2 vs CMS1/3: P=0.03; CMS4 vs CMS1/3: P<0.001）存在显著影响。
图4：PanaMa研究安全集（图A-B）和全分析集（图C-D）中CMS1/2/3/4型患者的无进展生存期和总生存期情况
总体而言，该研究结果显示CMS对RAS野生型mCRC的PFS、OS和ORR存在预后影响。在PanaMa研究中，FU/FA联合帕尼单抗维持治疗可为CMS2/4型患者带来获益，但未在CMS1/3型患者中观察到类似的获益。
Encorafenib和西妥昔单抗联合化疗在BRAFV600E突变结直肠癌中的抗肿瘤疗效5
Encorafenib（康奈非尼）联合西妥昔单抗（E+C）是化疗难治性、BRAFV600E突变mCRC的有效治疗方案。但该方案疗效仍有待提高，同时有必要探索适合BRAFV600E突变mCRC患者的一线治疗方案。研究人员利用BRAFV600E突变mCRC异种移植瘤模型开展了一系列体内研究。研究中小鼠随机接受FOLFIRI或FOLFOX方案、E+C方案或联合方案的持续治疗直至疾病进展，包括采用降阶策略以模拟维持治疗，并对治疗进展后的转录组变化进行评估。
结果显示，与二线治疗相比，FOLFIRI方案和E+C方案作为一线治疗的抗肿瘤活性更好，在细胞毒性化疗和靶向治疗之间观察到部分交叉耐药，E+C方案后FOLFIRI方案平均疗效损失62%，FOLFIRI方案后E+C方案平均疗效损失45%（两者P＜0.001）。FOLFIRI处理的模型观察到上皮间质转化（EMT）和MAPK信号通路的激活，E+C方案处理后MAPK信号通路受到抑制而使用E+C联合化疗方案时EMT和MAPK信号通路仍受到抑制。与E+C方案或单独化疗方案相比，FOLFOX或FOLFIRI联合E+C方案是最有效的一线治疗选择。此外，FOLFOX联合E+C作为一线诱导方案，随后使用E+C±5-FU维持治疗是最有效的长期疾病控制策略。
总体而言，该研究结果支持将细胞毒性化疗联合分子靶向治疗用于BRAFV600E突变mCRC患者一线治疗的前景。
本期看点：
1. 首项前瞻性研究显示标准化疗基础上联合帕尼单抗对比联合贝伐珠单抗一线治疗可显著改善野生型总人群和左半患者的总生存
2. 接受免疫检查点抑制剂治疗的MSI-H/dMMR患者中，RAS/BRAFV600E突变与总生存无直接相关，而林奇综合征的患者具有更好的PFS。
3. EGFR的反馈激活限制KRASG12D抑制剂疗效， KRASG12D抑制剂和EGFR抑制剂的联合疗法是KRASG12D突变患者潜在治疗选择。
4. PanaMa研究中帕尼单抗+FU/FA维持治疗获益与CMS2/4型相关
5. 研究支持康奈非尼联合西妥昔单抗在BRAFV600E突变型mCRC一线治疗应用前景，并提供了多种维持治疗方案的策略评价
1. Watanabe J, et al. Panitumumab vs Bevacizumab Added to Standard First-line Chemotherapy and Overall Survival Among Patients With RAS Wild-type, Left-Sided Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Apr 18;329(15):1271-1282.
2. Colle R, et al. BRAF V600E/RAS Mutations and Lynch Syndrome in Patients With MSI-H/dMMR Metastatic Colorectal Cancer Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. Oncologist. 2023 Apr 6:oyad082.
3. Feng J, et al. Feedback activation of EGFR/wild-type RAS signaling axis limits KRASG12D inhibitor efficacy in KRASG12D-mutated colorectal cancer. Oncogene. 2023 Apr 5.
4. Stahler A, et al. Consensus Molecular Subtypes as Biomarkers of Fluorouracil and Folinic Acid Maintenance Therapy With or Without Panitumumab in RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer (PanaMa, AIO KRK 0212). J Clin Oncol. 2023 Apr 5:JCO2202582.
5. Napolitano S, et al. Antitumor efficacy of dual blockade with encorafenib plus cetuximab in combination with chemotherapy in human BRAFV600E mutant colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2023 Apr 11:CCR-22-3894.
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