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【阔然开朗】STTT. :靶向MDSC中的GPR84克服免疫疗法耐药

2023年05月11日

尽管MDSCs积累已被证明具有促进肿瘤生长、抑制免疫反应以及降低免疫治疗疗效的作用,目前临床上仍没有有效的靶向MDSCs的手段,主要原因是MDSCs特异性标志物的缺乏。
该研究发现,GPR84仅在食管鳞状细胞癌(ESCC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的骨髓源性抑制细胞(MDSCs)上显著表达,GPR84通过抑制溶酶体中PD-L1的降解来驱动CD8+T细胞的免疫抑制。此外,还发现G-CSF和GM-CSF通过STAT3/C/EBPβ信号通路促进MDSC中的GPR84的表达。GPR84+MDSC和PD-L1+MDSC在抗PD-1治疗耐药的ESCC患者中高度积累。TCGA数据库也显示GPR84的表达与癌症预后呈负相关。小鼠实验显示GPR84缺失可以抑制MDSC的浸润,并恢复ESCC微环境中CD8+T细胞的浸润。细胞实验显示,经GPR84拮抗剂治疗后,溶酶体中PD-L1降解增加,MDSCs的免疫抑制活性显著降低。最后,GPR84拮抗剂与抗PD-1抗体结合可以显著增强抗肿瘤反应。
该研究发现了GPR84+MDSCs在ESCC和NSCLC患者中可作为抗PD-1治疗的阴性指标。GPR84选择性拮抗剂PBI-4050已在II期临床试验中用于治疗炎症性肠病。GPR84阻断通过重塑免疫抑制微环境来抑制肿瘤进展。因此,靶向GPR84是一种很有前途的与抗PD1联合治疗的方法,以增强抗肿瘤免疫反应。44.png

               
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