肝细胞癌是一种临床常见且预后极差的恶性肿瘤，它在我国的肿瘤相关性死亡中位居第二位，仅次于肺癌[1]。肝切除术是肝癌患者获得长期生存最重要的外科手段之一，然而目前肝癌切除术后 5 年的肿瘤复发转移率高达40%～70%[2,3]，亟需更有效的术后辅助治疗方案来减少复发、延长患者生存时间。尽管对于术后辅助治疗方式的选择，目前尚无统一推荐意见，但《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》认为，靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素肝癌患者的预后[4]。本期由烟台毓璜顶医院黄庆先主任医师为大家分享并解读一则病例，该病例为一例CNLC-Ⅰb期肝癌患者行肝癌切除术后采用替雷利珠单抗辅助治疗的真实案例，目前患者术后无进展生存期（PFS）已达7个月。
专家介绍
烟台毓璜顶医院
医学博士，主任医师、硕士研究生导师
山东省中西医结合学会肝胆胰分会副主任委员
山东省医师协会肝胆胰腔镜微创医师分会委员
中国医师协会胰腺疾病委员会微无创专业学组委员
中国医师协会腹膜后疾病委员会委员
中国成人教育协会医学继续教育专业委员会理事
国家肿瘤微创产业联盟普通外科专业委员会委员
烟台市抗癌协会肝胆胰肿瘤分会副主任委员
病例详情
01基本情况
患者女性，59岁。
主诉：右上腹痛1年，发现肝脏占位1天。
现病史：1年前患者无明显诱因出现右上腹痛，一直未在意。1天前门诊行肝胆脾胰增强MR检查，提升肝脏占位，考虑肝癌可能性大。为求进一步诊治，遂于今日（2022-8-10）收入院。
既往史：“乙肝”病史1年余，现规律口服“恩替卡韦 每晚1片”治疗。
个人史、家族史均无特殊。
查体：美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG-PS）1 分，浅表淋巴结未触及肿大，腹平软，无压痛、反跳痛，腹部无包块。肝脾肋下未触及，Murphy氏征阴性，肾区无叩击痛，无移动性浊音。肠鸣音正常，4次/分。
02辅助检查
实验室检查：
乙肝五项：乙肝表面抗原（+），乙肝e抗体（+）、乙肝核心抗体（+）；
乙肝病毒DNA定量：<1000 IU/ml。
肝功：白蛋白：34.93g/L，总胆红素：13.2μmol/L，直接胆红素：3.5μmol/L，间接胆红素：9.7μmol/L，天门冬氨酸氨基转移酶：22U/L，丙氨酸氨基转移酶：54U/L。
凝血四项：结果正常。
肿瘤标志物：甲胎蛋白（AFP）：300ng/ml，异常凝血酶原（APT）：正常。
2022-8-9肝胆脾胰增强MR：1、肝S8占位，考虑肝癌，合并出血可能大，请结合临床；2、提示肝硬化、脾大、门脉高压；3、考虑肝脏多发囊肿，建议复查；4、肝左叶部分肝内胆管稍增宽，请结合临床；5、左肾囊肿；6、左侧肾上腺稍增粗，增生？生理性改变？
2022-8-9（基线）肝胆脾胰增强MR影像，考虑肝癌合并出血（箭头所示）可能性大
03临床诊断
原发性肝癌 （CNLC-Ib期）
乙肝肝硬化
肝多发囊肿
门脉高压
04治疗经过
根据影像检查，结合AFP指标结果，考虑患者诊断肝癌可能性较大，目前为CNLC-Ⅰb期，ECOG-PS 1 分，合并乙肝肝硬化、肝多发囊肿，故经科室讨论，最终制定总体治疗方案为：先行肝肿瘤穿刺活检术明确诊断，并同时在抗病毒、护肝等治疗基础上给予经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE），以期达到减少肿瘤负荷和增加肝脏储备功能的目的，最终为后续肝癌切除手术做好准备。术后拟采用替雷利珠单抗进行辅助治疗，并酌情再次施行TACE介入治疗，以最大程度地降低复发风险。
2022-8-12行肝肿瘤穿刺活检术+TACE术，活检病理显示：（肝穿刺活检）送检穿刺肝组织肝板增厚，细胞有异型性，核分裂可见。现已证实为肝脏肿瘤，拟观察TACE治疗效果，并积极行抗病毒、护肝等药物治疗。
2022-9-7肝胆增强CT：1、符合肝脏介入术后改变，术区动脉期可疑强化小结节影，动脉期门静脉显影，不除外伴有动脉门静脉瘘，建议结合MR增强扫描进一步检查除外伴有肿瘤残存；2、肝硬化、脾大；3、肝左叶局部胆管略宽，请结合MRI检查；4、肝多发囊肿；5、左肾囊肿；6、胆囊壁增厚，慢性胆囊炎？请结合临床。
2022-9-7（TACE术后）肝胆脾胰增强CT影像，提示肝癌肝脏介入术后改变（箭头所示）
2022-9-7 肿瘤标志物: AFP：295ng/ml，较前无明显变化。患者此次住院主要目的就是明确诊断和行TACE术治疗，现已达成，遂予以办理出院。
为寻求进一步手术治疗，患者于2022-9-12再次入院。2022-9-13复查肿瘤标志物示，AFP：151ng/ml，角质蛋白21-1：4.01ng/ml。至此，患者AFP较前有了明显下降，推测是先前TACE治疗使肿瘤负荷减轻所致。
2022-9-14行腹腔镜下肝右前叶（Ⅴ、Ⅷ段）切除、胆囊切除术，术后至今一直规律应用“替雷利珠单抗200mg q3w”。
术后病理显示：（肝肿瘤）送检肝组织示大片坏死，周围示大量泡沫细胞浸润及纤维组织增生，周围肝组织呈结节性增生，汇管区小胆管增生伴淋巴细胞浸润，另见肝囊肿，部分囊壁衬覆单层立方上皮。免疫组化：CK(+)，HepA(+)，CK7(-)，CD68(组织细胞+)，CD4(个别+)，Ki-67(+，约2%)，结果提示：符合肝细胞癌。
2022-9-18复查AFP为：54ng/ml，较术前大幅下降，考虑主要是手术减瘤所致。因患者术后恢复良好，病情平稳，遂于术后6天即办理出院。
出院后于2023-1-26复查肝胆脾增强MR，较2022-08-09MR无明显变化，未见复发迹象。当天复查AFP为：51ng/ml，仍稍偏高。经评估，予继续使用替雷利珠单抗进行术后辅助治疗，并于2023-1-28再次行TACE介入治疗，以进一步降低复发风险。
分别于2023-03-17、2023-04-10复查AFP和肝胆脾增强CT，结果显示：1、AFP水平有波动但整体呈下降趋势（先从2023-1-26的51ng/ml上升到80ng/ml，然后又下降到45ng/ml）；2、两次肝胆脾增强CT均未见肿瘤复发迹象。
2023-3-17（术后辅助治疗约6个月）肝胆增强CT影像，未见复发迹象
2023-4-10（术后辅助治疗约7个月）肝胆增强MR影像，未见复发迹象
根据复查结果，经再次讨论评估患者病情，认为术后替雷利珠单抗辅助治疗有效且安全性良好，决定继续给予该免疫治疗方案，并在必要时再次行TACE介入治疗。
自先后采取TACE及肝癌切除术后，患者AFP直线下降，且在术后替雷利珠单抗辅助治疗期间（截至最近一次复查，时长约7个月），患者AFP一直稳定在较低水平。
治疗期间AFP变化情况
疗效评估：患者目前 PFS 已达7个月。
不良反应：整个治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
讲堂点金
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的全球发病率高达 84万/年，我国为HCC高发地区，发病率占全世界的 50%以上[1]。肝癌切除术不仅是HCC患者获得长期生存的重要手段，也是目前最常用的潜在根治性治疗手段[1]，尤其是对于早期肝癌患者而言。对于肝脏储备功能良好的 CNLC-Ⅰa 期、Ⅰb 期和Ⅱa 期肝癌患者，《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》（以下简称“《指南》”）推荐的首选治疗方式是手术切除[2]。本例患者术前诊断考虑为肝细胞癌CNLC-Ⅰb期（术后病理已证实），ECOG-PS 1 分，符合手术指征；但考虑到患者癌症较大伴出血，且合并乙肝肝硬化、肝多发囊肿，为减少肿瘤负荷和增加肝脏储备功能，提升手术的安全性和疗效，遂决定术前先给予实施TACE介入治疗。
目前数据表明，肝癌切除术后 5 年肿瘤复发转移率高达40%～70%，这与术前可能已经存在微小播散灶或多中心发生有关[2,3]。因此，对于具有高危复发因素的患者，相关指南、共识一致推荐给予术后辅助治疗，以此来降低术后复发率[1-4]。尽管对于术后辅助治疗方式的选择，目前尚无统一推荐意见，但《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》认为，靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素肝癌患者的预后[4]。其中，以PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗在肝癌领域展现出了巨大的潜力，其疗效和安全性已获得广泛认可。
在免疫单药一线治疗不可切除HCC至今唯一取得阳性结果的全球多中心III期研究——RATIONALE 301研究中，替雷利珠单抗展现出了其在推迟患者术后复发方面的得天独厚的优势[5]：替雷利珠单抗组的中位总生存期（mOS）为15.9个月，优于索拉非尼组的14.1个月；替雷利珠单抗组客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率为2.9%，是索拉非尼组（0.3%）的10倍；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多。这些数据充分证明了，替雷利珠单抗治疗肝癌可带来深度缓解，且一旦起效，疗效持久。此外，该研究还发现，与索拉非尼相比，替雷利珠单抗≥3级的治疗相关不良事件发生率较低（22.2% vs 53.4%），其安全性可控。
鉴于此，对于该患者，我们采取了“以替雷利珠单抗免疫治疗为主，必要时施行TACE介入治疗”的术后辅助治疗方案。经治疗，本例患者AFP指标较术前急速下降并一直维持在低水平，多次复查影像学检查未见复发迹象，且患者未诉任何明显不适。这表明，在经过肝癌切除术的“斩草”后，替雷利珠单抗在术后辅助治疗中发挥了“除根”、“除种”的作用，有效遏制了病情进展、降低了复发风险；而且替雷利珠单抗表现出的安全性高的特点，更适合长期应用，助力患者长期生存。截至目前，该晚期HCC患者的 PFS 已达到7个月，我们有信心在今后更长时间的随访中看到更长的PFS数据。期待替雷利珠单抗未来能够为更多术后复发高危的患者，提供更有效、更持久的保护。
[1]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组, 陈孝平, 沈锋,等. 肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021,41(1):20-30.
[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南（2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4): 367-388.
[3]海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会, 吴健雄, 许建萍,等. 肝癌肝切除围手术期管理中国专家共识(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):414-430.
[4]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[5]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as fifirst-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
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