在所有肿瘤致死病因中，原发性肝癌排第2位，其最常见的病理类型是肝细胞癌（以下简称“肝癌”）[1]。肝切除术是肝癌患者获得长期生存的重要手段[1]；然而，我国64%的肝癌患者在初诊时为 CNLC‑Ⅱ和Ⅲ期（相当于BCLC‑B 期和 C 期），绝大多数已不宜首选手术治疗[2]。而转化治疗能够减少肿瘤负荷以提高 R0切除率并降低手术风险，或使肿瘤降期后切除，从而使患者获得比其他治疗更好的生存获益，因此，转化治疗是这些中晚期肝癌患者获得根治性切除和长期生存的途径之一[1，2]。本期由清华大学附属北京清华长庚医院杨明教授为大家分享并解读一则病例，该病例为HAIC联合替雷利珠单抗及仑伐替尼（局部动脉灌注化疗联合“免疫+靶向”系统治疗）转化治疗不可切除IIIa期肝癌患者实现R0切除的真实案例，目前患者无进展生存期（PFS）已超过16个月。专家介绍
指导专家
清华大学附属北京清华长庚医院
外科博士/博士后
肝胆胰外科主任级Attending医师，肝癌专病中心主任
日本国立国际医学研究中心/东京大学肝胆胰外科访问学者
中国研究型医院学会肝胆胰专业委员会常务委员
中国老年保健学会数智健康分会常务委员
北京健康促进会肝胆胰肿瘤专家委员会常务委员
北京癌症防治学会原发性肝癌外科治疗委员会副主任委员
《中华消化外科杂志》、《中华肝胆外科杂志》、《中华普通外科杂志》、《临床普外科电子杂志》、《中国现代普通外科进展杂志》 《中国医学前沿杂志》编委/通讯编委
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北京清华长庚医院
医学博士，副主任医师
中华医学会肝病学分会肝癌学组秘书
北京医学会肝病学分会青年委员
主要研究方向为肝胆胰肿瘤、病毒性肝炎、脂肪肝
参与国家十一五、十二五、十三五重大科技专项传染病防治课题研究
曾获美国国立卫生研究院Fogarty Global Health Fellowships资助
参与多项临床药物试验
病例详情
01基本情况
患者男性，60岁。
主诉：皮肤巩膜黄染2周，发现肝占位1周。
现病史：患者于2周前发现皮肤巩膜黄染，于1周前患者来我院检查发现肝占位，为进一步治疗特收入院。
既往史：发现慢性乙型病毒性肝炎10余年，未规律治疗。10余年前因胆囊结石，于当地医院行腹腔镜胆囊切除术。
查体：体力状况评分（PS）1分。
02辅助检查
实验室检查：
血常规： WBC 3.71×109/L，HGB 102g/L，PLT 195×109/L；
肝功能：ALT 66.6IU/ml，AST 62.6IU/ml，TBil 206.3umol/L，DBil 205.2umol/L，ALB 42.7g/L；
凝血功能：PT 13.1s，PTA 82.9%；
HBV DNA：1.8×105IU/ml;
肿瘤标志物：AFP 19173.38ng/mL，PIVKA 3516.91mAU/ml，CA199 117.76U/mL。
2021-10-13 全腹部增强CT：肝脏边缘欠光滑，肝实质内见多发低密度结节，部分融合呈片状，增强扫描可见边缘强化、轻度强化，胆总管腔内占位，受侵可能性大，门静脉主干、左右支、肝中静脉腔内见充盈缺损，增强扫描可见强化。胸部CT：未见占位性病变。
2021-10-13 全腹部增强CT扫描影像
03临床诊断
肝占位性病变（肝细胞癌? 混合型肝癌?）
慢性乙型病毒性肝炎
肝硬化（肝功能CTP 分级B级）
梗阻性黄疸
04治疗经过
开始治疗前先行肝穿刺活检，来明确肿瘤性质。
2021-10-19 肝占位穿刺活检病理示：肝组织内见肿瘤呈小梁状生长，肿瘤细胞轻-中度异型。免疫组化：CK19(-)、HSP70(+)、CD10(局灶+)、CD34(毛细血管化)、AFP(-)、CK7(少数+)、Ki67(20%+)、GPC3(+)、GS(+)、HepPar-1(-)、特殊染色：MASSON/网染示肝板增宽。综上，符合肝细胞癌，高分化。
经综合评估和科室讨论，认为该患者符合肝细胞癌（BCLC-C期，CNLC- IIIa期）诊断，且癌灶累及胆管并引起梗阻性黄疸，伴门静脉（主干及左右支）和肝中静脉（MHV）癌栓，其肝功能CTP分级为B级，PS1分。
遂拟定治疗方案为：采取多模式的综合治疗来缩瘤降期，以寻求转化手术的机会，最终达到延长患者总生存期的目的。具体治疗步骤如下：
2021-10-15，在抗病毒、保肝治疗的基础上，采用经皮肝穿刺胆道引流术（PTBD）进行减黄治疗。
2021-10-20启动肝动脉灌注化疗（HAIC）这一局部治疗，选择FOLFOX方案，具体用药为：奥沙利铂150mg + 氟尿嘧啶4.5g q21d，共6次。
2021-11-4，开始联合使用系统治疗，选择“靶向+免疫”的治疗方案，具体用药为：仑伐替尼 8mg po qd+替雷利珠单抗 200mg ivgtt q21d。
经治疗，患者胆红素水平、肿瘤标志物水平均明显下降：
治疗期间患者胆红素水平变化情况
治疗期间患者AFP水平变化情况
2022-11-09腹部CT检查证实缩瘤治疗有效，评效为部分缓解（PR）：
治疗前后腹部CT对比，见癌灶缩小
治疗前后腹部CT对比，见门静脉癌栓退缩
治疗前后腹部CT对比，见MHV癌栓退缩（上），S6病灶达到完全缓解（下）
2022-11-10，PET/CT检查结果如下：
2022-11-10，PET/CT检查结果示：结节大小约1.5cm×1.4cm，SUVmax4.5
转化治疗后再次评估患者病情，见肿瘤分期明显下降，其中BCLC分期从C级转变为0级，CNLC分期从IIIa期转变为Ia期。拟行肝切除术，术前实施门静脉栓塞（PVE）治疗，以此诱导剩余肝体积增大和功能增强，来提升手术的安全性。
PVE治疗后肝体积和功能的定量评估结果示：吲哚箐绿（ICG）15 min滞留率（ICG-R15）为降至18.6%，标化余肝率升至0.78，且此时患者肝功能CTP 分级已从B级降为A 级，符合肝切除术的要求[1]。
PVE治疗后患者肝体积和功能的定量评估结果
遂于2022-11-20实施肝切除术，术中所见如下：
术中图片：开腹后见左半肝萎缩
术中图片：第一肝门解剖与预切线
手术照片：肝断面与手术标本
术后病理结果显示，患者手术达到R0切除。
治疗路线图
术后1个半月始，继续给予患者“靶向+免疫”治疗，方案与术前一致，即：仑伐替尼 8mg po qd+替雷利珠单抗 200mg ivgtt q21d。
2023-1-6复查全腹部增强CT，结果未见复发转移。
2023-1-6复查全腹部增强CT扫描影像
2023-3-9复查普美显MRI，结果亦未见复发转移。
2023-3-9复查普美显MRI扫描影像
疗效评估：患者转化治疗后实现R0切除，目前 PFS 已超过 16 个月。
不良反应：整个治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
讲堂点金
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）在原发性肝癌中的占比高达75%~85%，后者是我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因[1]。中国HCC患者的总体生存较差，重要原因是首诊时中晚期患者的比例很高[2]。随着系统治疗的进步，中晚期HCC的疗效已显著改善，部分患者可能通过手术切除而获根治；此外，系统治疗与局部治疗的结合，能进一步提高肿瘤缩小、降期的机会，因此，转化率较高的新型、多模式综合治疗已成为中晚期HCC患者获得长期生存的主要途径[2]。对于本案例中的CNLC-IIIa期肝癌患者，我们正是采取了局部治疗联合系统治疗的转化治疗模式，最终成功达到缩瘤、降期的目的，实现了R0切除，目前该患者PFS已超过16个月。
从全腹部增强CT扫描可见，本例HCC患者的癌灶主要位于肝实质内，并存在门静脉癌栓。《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》（以下简称“《共识》”）提出，对于肿瘤负荷集中在肝内或合并门静脉癌栓的HCC患者，多项临床研究均证实HAIC治疗有着更高的肿瘤缓解率，部分患者经HAIC治疗后肿瘤负荷明显降低或大血管癌栓明显退缩，从而获得转化切除或消融治疗的机会[2]。此外，《共识》还特别指出，靶向和免疫治疗联合 HAIC可获更高的转化率[2]。基于此，对于本例HCC患者，我们选择HAIC（用药为FOLFOX方案）作为局部治疗方案，以及选择“免疫治疗药物替雷利珠单抗+靶向治疗药物仑伐替尼”作为系统治疗方案，完全符合《共识》的指导要求。
如果从转化切除的角度考察系统性治疗方案，可以看到，除外基础肝病和患者意愿，有几个肿瘤缓解相关考量指标非常关键，比如客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）、病灶缓解持续时间（DoR）等。在一项全球多中心Ⅲ期随机对照研究（即：RATIONALE 301研究）中，替雷利珠单抗单药一线治疗不可切除HCC达到了14.3%的ORR，其中CR率为2.9%，约为索拉非尼组（0.3%）的10倍，这意味着替雷利珠单抗使肿瘤缩小和降期的概率更高；此外，该研究中替雷利珠单抗组患者的持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，约为索拉非尼组（11.0个月）的3.3倍，提示肿瘤缓解的持续时间比较长，即疗效持久，能给后续治疗提供较长的窗口期[3]。
此外，另一项采用替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗不可切除局部晚期/转移性HCC疗效与安全性的中国多中心Ⅱ期研究（即：BGB-A317-211研究）显示，经独立影像评估委员会评价，患者的ORR约为38.7%，疾病控制率高达90.3%[4]；这说明替雷利珠单抗联合仑伐替尼能使近四成患者的肿瘤缩小和降期，即便未能实现缩瘤，也能有效控制绝大多数患者的病情，发生肿瘤进展者不足一成。除了抗癌效果，安全性也是转化治疗药物选择的一个重要参考因素。该BGB-A317-211研究还显示，替雷利珠单抗+仑伐替尼联合用药时，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为28.1%[4]。由此可见，其用药安全性问题不必过虑。
《共识》强调，尽管切除是转化治疗的主要目标，但并不是唯一目标。HCC转化成功行R0切除后，应根据患者的体力状况、不良反应及治疗耐受情况，酌情选择原方案或原方案中的部分药物辅助治疗>6个月。连续两次影像学检查无肿瘤复发转移，肿瘤标志物保持正常持续3个月可考虑停药。本例患者的术后辅助治疗同样遵循了这一推荐意见，采用了原方案中的替雷利珠单抗及仑伐替尼进行“靶向+免疫”治疗。希望替雷利珠单抗能够助力本例患者，以及更多的中晚期HCC患者进一步延长PFS和总生存期（OS）。
[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[2]肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华消化外科杂志,2021,(6):600-616.
[3]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as fifirst-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[4]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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