以下内容原文发布于AACR官方博客《Cancer Research Catalyst》, 中文内容仅做参考，请点击文末“阅读原文”，阅览原文内容。
2014年，教师Ellen Reich开始接受多发性骨髓瘤治疗，美国食品药品监督管理局（FDA）先后批准的一系列治疗药物使她的癌症得到了控制，这种状态持续了五年多的时间。然而，最终她的病情复发了，她发现自己可选择的治疗方案很少。
Reich的医生建议她参加一项针对多发性骨髓瘤患者、考察CAR-T细胞疗法效果的临床试验。这种疗法从Reich的血液中采集T细胞，编辑T细胞使其能够对抗骨髓瘤，在实验室中扩增编辑后的T细胞，然后将其输回Reich的血液中。Reich于2020年夏天接受了该治疗。
该治疗清除了Reich体内所有的多发性骨髓瘤病灶。在经受了之前几次治疗的失败之后，Reich进入了缓解状态，并且至今没有复发。现在，她已经退休，在两个多发性骨髓瘤患者支援组织中担任志愿者：一个是她为马萨诸塞州西部的患者成立的本地小组，另一个是全国性的组织——多发性骨髓瘤健康树基金会（前身是Myeloma Crowd）。
今天，这些组织支援的患者有了更多的治疗选择，这要归功于像Reich参加的这种临床试验。在过去的两年里，FDA已经批准了三种新的免疫治疗药物（两种CAR-T细胞药物和一种双特异性抗体），用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。
为了纪念多发性骨髓瘤宣传月，我们将讲述最新的临床药物是如何造福患者的，以及近来的实验室研究如何指导未来的治疗方法。
用免疫细胞对抗免疫细胞
当白细胞增殖失控，导致血液中癌细胞过多而健康细胞不足时，就会发生血癌。多发性骨髓瘤是由恶性浆细胞形成的，恶性浆细胞是一种产生抗体的B细胞。
据美国国家癌症研究所SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results）项目估计，在2022年，美国有34,470人被诊断出患有多发性骨髓瘤，并且有12,640名美国人死于该疾病。在2012年至2018年期间，患有多发性骨髓瘤的患者的相对五年生存率为57.9%。
多年来，多发性骨髓瘤的标准一线疗法一直是高剂量化疗加患者自身干细胞移植。干细胞移植后无效或复发的患者以及不符合干细胞移植条件的患者通常接受靶向药物治疗，包括蛋白酶体抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和核输出抑制剂等。其他可能的治疗药物还有靶向CD38或SLAMF7的单克隆抗体，以及对免疫系统产生非特异性影响的药物沙利度胺（Thalomid）、来那度胺（Revlimid）和泊马度胺（Pomalyst）等。
不幸的是，许多患者对这些治疗药物产生了耐药性，这些患者的预后往往很差。由于CAR-T细胞疗法在其他复发或难治性的血液癌症中表现出了可喜的效果，因此最终在多发性骨髓瘤患者中对其进行了试验。
2021年，FDA批准了CAR-T细胞药物idecabtagene vicleucel（ide-cel，商品名Abecma），用于治疗既往接受过四种或四种以上疗法后无效或复发的多发性骨髓瘤成人患者。ide-cel靶向的是B细胞成熟抗原（BCMA），后者存在于正常的和恶性的浆细胞的表面。当BCMA与改造的T细胞结合时，它会激活改造的T细胞，从而帮助其摧毁所靶向的细胞。
促使ide-cel获批用于治疗多发性骨髓瘤患者的临床试验是II期KarMMa临床试验。在该试验中，患者的总体缓解率为72%，完全缓解率为28%。在完全缓解的患者中，约65％的患者的完全缓解持续了12个月或更长时间。
不到一年后，FDA批准了另一种靶向BCMA的CAR-T细胞药物：ciltacabtagene autoleucel（简称cilta-cel，商品名Carvykti），用于同一适应症。在该批准依据的CARTITUDE-1试验中，cilta-cel使超过97%的患者产生了缓解，缓解持续时间的中位数为21.8个月。
除了CAR-T，研究人员还致力于研发了一种双特异性抗体，这是一种双管齐下的分子，既能与T细胞结合，又能与骨髓瘤细胞结合，将两者结合在一起，以帮助前者对抗后者。2022年10月，FDA加速批准了teclistamab-cqyv（商品名Tecvayli），这是第一个靶向BCMA的双特异性抗体。与CAR-T细胞药物一样，teclistamab也被批准用于治疗既往接受过四种或四种以上疗法后难治或复发的多发性骨髓瘤患者。
II期MajesTEC-1临床试验纳入了110名既往接受过三种或三种以上疗法的多发性骨髓瘤患者，在中位数为7.4个月的随访后，总体缓解率为61.8%。
全新的发现启发全新的治疗方法
如果没有多年的基础研究、临床前研究和临床研究引导科学家找到新的药物靶点和更好的治疗方法，任何治疗癌症的药物都不可能上市。这些科学发现已经成为了开发多发性骨髓瘤最新治疗方法的基石，并将持续指导科学家在未来找到造福患者的治疗方法。
美国癌症研究协会（AACR）旗下的《Blood Cancer Discovery》杂志的编辑们编制了一个专辑，汇集了一些推动多发性骨髓瘤领域向前发展的基础研究和转化研究。这些科学发现涵盖的主题范围广泛，包括从临床试验到骨髓瘤细胞信号传导机制的各个阶段。以下重点介绍其中的一些研究主题：
新的治疗方法：CAR-T细胞疗法目前已被批准用于治疗在其他疗法治疗后发生了进展的多发性骨髓瘤患者，与此同时，研究人员正在评估使用CAR-T细胞是否能改善或延长现有治疗方法的疗效。在这项I期临床试验中，研究人员使用靶向BCMA的CAR-T细胞，或靶向BCMA和靶向CD19的CAR-T细胞的混合物治疗多发性骨髓瘤患者。具有可测量病灶的患者中有三分之二得到了部分缓解。在先前治疗仍然有效的患者中，34.6%的患者的疗效等级有所改善，其中4名患者转为完全缓解。
改善治疗的实施情况：该专辑中的两篇文章（一篇观点性文章和一篇临床应用性文章）呼吁临床医生评估患者的背景如何影响他们接受的治疗。在该观点性文章中，研究人员提出了识别高危的多发性骨髓瘤患者的标准。他们主张为高危患者改进疾病监测，并进行专门的临床试验，以便根据他们的具体需求制定最佳的治疗策略。而该临床应用性文章总结了FDA与AACR联合举办的一次研讨会上提出的建议，其旨在增加非裔美国人患者参与多发性骨髓瘤临床试验的人数。文章总结了一些指导方针，以增加批准前的临床试验参与者的多样性，并确保对批准后的临床试验数据进行分析时考虑不同人群之间的多样性和差异性，以及对实际数据进行分析。
预后的生物标志物：虽然CAR-T细胞疗法造福了很多多发性骨髓瘤患者，但其并非对所有患者都有疗效，因此需要新的生物标志物来帮助医生确定哪些患者应该接受这种治疗。在一篇文章中，研究人员综述了决定CAR-T疗法治疗后是缓解还是复发的一些已知因素。一些表现可以预测疗效不佳，这些表现有：靶点的表达改变、CAR-T产品中的记忆T细胞和CD4+ T细胞相对较少、既往接受了较多种治疗、程序性死亡配体1（PD-L1）在癌细胞中高表达，以及肿瘤微环境被免疫抑制细胞所占据等。
了解骨髓瘤细胞：新的药物靶点往往是基于对癌细胞在分子水平上如何运作有所了解之后发现的。该专辑中有几篇文章讲述了一些全新的发现，这些发现或许有助于开发治疗多发性骨髓瘤的新药物。在其中一篇文章中，研究人员发现赖氨酸去甲基化酶5A是骨髓瘤细胞中致癌的MYC信号传导的重要介质。另一组研究人员发现，蛋白酶体抑制剂硼替佐米（商品名Velcade）有助于增强针对多发性骨髓瘤的抗肿瘤免疫反应，这表明它或可与一些免疫治疗药物联用，成为有效的联合疗法。另一项研究发现，靶向BCMA的双特异性抗体在肿瘤负担重的患者中效果较差，而与环磷酰胺联合用药则有助于消除这种差异。
阅读更多内容，请点击“阅读原文”
AACR
结尾
责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid
免责声明
本文仅供专业人士参看，文中内容仅代表癌症研究UPDATE立场与观点，不代表肿瘤资讯平台意见，且肿瘤资讯并不承担任何连带责任。若有任何侵权问题，请联系删除。
苏公网安备 32059002004080号
