近年来，随着对乳腺癌分子分型的深入认识以及新药的不断研发，乳腺癌患者生存大幅延长，但临床诊疗仍然有诸多尚存争议的问题，因此，北京乳腺病防治学会携手良医汇举办了“跨时空对话－乳腺癌诊疗会客厅”系列会议，希望通过领域内的跨学科对话，给予乳腺癌诊疗以更多启迪。最新一期于2023年2月7日如期举行，中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授携手河北大学附属医院杨华教授、解放军总医院第五医学中心张少华教授和宋华教授对HER2阳性晚期乳腺癌的诊疗进展和临床实践进行讨论。
开场致辞
会议伊始，袁芃教授致辞表示，非常高兴再次来到乳腺癌诊疗会客厅，同时也感谢各位同道的参与。本次会议邀请了河北大学附属医院杨华教授、解放军总医院第五医学中心张少华教授和宋华教授就乳腺癌诊疗相关问题进行专业分享和讨论，希望可以乳腺癌临床诊疗水平的提高。
图1 袁芃教授
2022 SABCS HER2阳性晚期乳腺癌治疗新进展
讲者： 河北大学附属医院杨华教授
图2 杨华教授
杨华教授从DB02和DB03研究更新、HER2阳性乳腺癌脑转移治疗进展、联合用药和新型抗HER2药物进展三个方面进行精彩报告分享。杨教授表示：T-DXd自问世以来就备受关注，II期DB-01研究结果一经发布，即获FDA批准用于治疗≥3线HER2阳性晚期乳腺癌治疗，奠定了其后线治疗地位。2021年ESMO大会上发布的验证性III期临床研究DB03研究以PFS HR 0.28获得业内一致认可，并改写了临床指南。2022年SABCS 发布DB03研究更新数据，结果显示，T-DXd用于既往接受过曲妥珠单抗、紫杉醇治疗的患者PFS达28.8个月，明显优于T-DM1组的6.8个月（HR 0.33，p<0.000001）；同时OS也达到显著统计学意义，HR=0.64，p=0.0037。此外，ORR高达78.5%，其中获得CR的患者数达21.1%。安全性方面，随着随访时间的延长并未观察到新增3级以上药物相关间质性肺病/肺炎。该研究结果的发布进一步坚定了T-DXd用于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗地位。DB02研究进一步评估了T-DXd在既往接受过T-DM1治疗患者中疗效，结果显示，相比医生选择的化疗，T-DXd组PFS（17.8 vs 6.9个月）和OS（39.2 vs 26.5个月）均显著延长。从DB01到DB03研究，T-DXd治疗线数不断前移，从最开始的既往中位治疗6线到既往中位治疗2线，但PFS、OS以及ORR取得了一致获益，≥3级ILD发生率不断降低，提示更早线使用T-DXd，患者获益更多。
图3 DB系列研究
HER2阳性乳腺癌脑转移治疗进展方面，2022 SABCS大会发布的一项真实世界研究ROSET-BM研究显示，T-DXd治疗活跃性脑转移患者颅内ORR达62.7%，有症状患者ORR 57.9%；按照脑转移类型分析显示，活跃性脑转移患者颅内PFS为16.1个月，稳定性脑转移中位PFS未达到，脑膜转移患者颅内PFS为12.2个月。总体分析人群中，活跃性脑转移患者颅内PFS为13.4个月，稳定性脑转移颅内PFS为14.6个月，脑膜转移患者中位PFS未达到。中位OS未达到，希望未来随着随访时间的延长，可呈现出更好的数据。除此之外，TKI药物在HER2阳性乳腺癌脑转移治疗中也具有重要地位。2022 SABCS大会发布的TBCRC022研究显示，奈拉替尼+T-DM1用于未经治疗HER2阳性乳腺癌脑转移患者CNS ORR为33.3%，进展性脑转移T-DM1未经治患者CNS ORR为29.4%，T-DM1经治患者CNS ORR为28.6%；展现了不同抗HER2药物联合治疗的潜力。
联合用药和新型抗HER2药物进展方面，2022 SABCS大会发布的DB-07研究探讨了T-DXd单药或联合帕妥珠单抗、度伐利尤单抗或图卡替尼等药物治疗HER2阳性晚期/转移性乳腺癌的安全性和耐受性，结果显示，T-DXd单药一线治疗患者经确认的ORR为69.6%，T-DXd+帕妥珠单抗一线治疗患者经确认的ORR为72.7%。另一项发布于2022 SABCS大会的临床前研究显示，帕妥珠单抗可提升T-DXd被肿瘤细胞内吞的效率。目前，探讨T-DXd+帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性乳腺癌的DB09研究以及T-DXd+图卡替尼治疗脑转移患者的HER2CLIM04研究正在开展中，结果值得期待。
此外，其他ADC药物以及双特异性抗体等新型抗HER2药物研究也较为活跃，且初步研究已显示出良好的治疗潜力，有望为T-DXd治疗进展后等情况提供治疗选择。ADC药物方面，ACE-Breast 03研究显示，ARX788用于T-DM1经治患者显示出一定的疗效，经确认的ORR为57.1%；双特异性抗体方面，一项II期单臂研究显示，HER2靶向双特异性抗体KN026联合多西他赛一线治疗HER2阳性乳腺癌ORR为76.4%，中位PFS为24个月。另一项II期单臂研究显示，Zanidatamab+哌柏西利+氟维司群治疗三阳性乳腺癌经确认的ORR为33%。期待未来更多新药以及最新数据出现，改变HER2阳性乳腺癌治疗现状。
晚期HER2阳性病例一例
讲者：解放军总医院第五医学中心宋华教授
图4 宋华教授
患者为30岁女性，哺乳期间发现左乳肿物，怀疑乳腺癌，2016年10月21日行左乳癌改良根治术，病理显示乳腺浸润性导管癌，非特殊型，III级，肿瘤大小2.5*2.0*1.5cm，腋窝淋巴结转移数目较多，免疫组化显示激素受体阳性，HER2阳性，Ki-67为35%。临床分期为pT2N3M0，IIIC期。2016年11月至2017年4月，患者接受AC-TH辅助化疗8周期，曲妥珠单抗辅助化疗1年，同时还接受了辅助放疗以及辅助内分泌治疗。2019年3月MRI检查显示多发肝转移，PET-CT显示，右锁骨区、纵隔、左肺门、腹膜后多发淋巴结转移，肝、肺转移。无病生存期持续2年5个月。后给予TXH一线解救治疗6个周期，疗效评价为PR，随后序贯XH治疗，期间疾病稳定。
2020年2月，影像学检查肝、肺、淋巴结转移稳定，头颅核磁显示多发脑转移，PFS 10个月。后给予吡咯替尼二线解救治疗，同时给予全脑放疗，治疗期间颅内、颅外病灶持续稳定，疗效评价SD。2020年10月29日，影响学检查淋巴结、肺转移稳定，肝转移较前增大增多，脑转移较前进展，小脑及大脑可见新发病灶，无病生存期为8个月。2020年11月7日给予TPH解救治疗6个周期，同时对小脑、大脑病灶给予局部放疗，获得PR，后给予OFS+AI+H+P维持治疗。2021年12月，患者出现脑转移进展，给予局部放疗，继续内分泌联合双靶治疗，期间颅外病灶控制良好。
2022年3月，患者再次出现脑转移进展，给予T-DXd治疗，治疗2个周期，患者颅内病灶明显所辖，颅外病灶持续稳定，期间患者耐受性良好。治疗4个周期后患者出现走路不稳，反应迟钝、头痛头晕症状，头颅核磁显示脑转移病灶缩小、水肿范围增大，考虑放射性脑损伤，给予贝伐珠单抗、间断甘露醇、地塞米松脱水降颅压治疗，水肿明显减轻。T-DXd治疗6周期后颅内病灶几乎不可见，持续用药至今。
宋华教授总结表示，该病例遵循指南参照最新研究进展，并结合患者具体情况给予规范化、个体化治疗，实现了颅内、颅外病灶全面控制，保持相对良好的生活质量。患者反复出现脑转移进展，提示肿瘤对脑有较强的侵袭性，治疗过程提示患者对抗HER2靶向治疗较为敏感，计划进行多基因检测探索相关机制。
热点讨论
随后，袁芃教授、杨华教授、张少华教授和宋华教授围绕病例就当前HER2阳性晚期乳腺癌的临床实践进行了深入讨论。
图5 从左至右依次为袁芃教授、张少华教授、杨华教授、宋华教授
张少华教授表示抗HER2治疗开创了靶向治疗先河，对于既往接受双靶一线治疗的患者，国内外二线治疗临床实践存在一定的差异，国内目前主要是TKI治疗，而国外则推荐优选T-DXd。目前临床实践与过去不同，个人认为应该在早期辅助、新辅助阶段采取双靶治疗，而对于复发转移的患者，无论是TKI还是T-DXd都有其自身价值，未来更看好ADC药物的临床应用。
对于T-DXd后线治疗进展后的药物选择问题，杨华教授表示应综合考量进展部位、进展速度、既往治疗PFS等多个因素。目前初期研究显示，TKI联合T-DM1、T-DXd具有一定的疗效，可作为一种尝试治疗选择。此外，DB03研究显示，对于T-DXd进展的患者，T-DM1仍然具有一定的效果。但究竟如何选择治疗方案，目前尚未有明确的共识。
对于T-DXd是否应该尽早使用问题，宋华教授表示如果基于DB03和DB01研究结果，个人倾向于更早线使用，但临床实践中还是要结合我们的国情、患者经济情况、药物可及性综合考量。张少华教授表示理论上来讲，同样的方案，一线使用的效果相比多线、后线使用要优，患者PFS会更长。DB系列研究显示，T-DXd二线治疗可获得长达2年的PFS，目前一线治疗研究正在进行中，预期会更长，未来挑战一线也不是没有可能。个人主张好药早用，但实际操作中，除需要考虑疗效、安全性以外，还需要考虑药物可及性、经济因素、是否进入医保等。
总结
会议临近结束，袁芃教授总结表示，抗HER2靶向药物的出现为HER2阳性乳腺癌临床治疗提供了更多的选择，希望未来随着更多药物的出现，可以为HER2阳性乳腺癌患者谱写更加华丽的篇章。
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