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十邑论坛第187期｜走近ASCO GI研究进展：晚期胆管癌的前线治疗，并非药物越多疗效越好

2023年04月18日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。SWOG1815研究和IMbrave151研究是今年胆管癌治疗领域颇为重磅的研究，给予临床诸多启迪。第187期十邑论坛将邀请泉州市第一医院洪燕妮教授对这两个研究的临床启示进行深入分析。

洪燕妮解读

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洪燕妮

主治医师

泉州市第一医院肿瘤内科主治医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员

本次十邑论坛主要针对2023年ASCO GI大会上，由纪念斯隆-凯特琳癌症中心Imane EI Dika教授为大家所带来的两个胆管癌研究进行讨论，其中想要表达的核心观点是对于晚期胆管癌前线治疗，并非越多越好。

最新的TOPAZ-1研究，确立了吉西他滨＋顺铂＋度伐利尤单抗在初治晚期胆管癌患者中的标准治疗地位。在该研究中，患者的中位总生存期（mOS）突破了12.8个月，然而，该患者群体仍然存在未被满足的治疗需求。其中约有半数以上的患者不存在可针对治疗的突变，因此，有待在前线制定分子治疗策略。

SWOG1815研究：阴性结果，但在特定人群中具有获益趋势

首先是SWOG1815研究，在一项针对60例患者的Ⅱ期研究中，吉西他滨＋顺铂＋白蛋白结合型紫杉醇的组合给患者带来了长达19.2个月的mOS时间和高达45％的客观缓解率（ORR）。基于该研究，研究者开展了一项多中心的Ⅲ期研究，在该研究中，将吉西他滨＋顺铂＋白蛋白结合型紫杉醇（研究组）与吉西他滨＋顺铂（对照组）进行了对比。其中，研究组的吉西他滨的剂量为800mg/m2，白蛋白结合型紫杉醇的剂量为100mg／m2，研究组和对照组之间的人口学和疾病特征具备均衡性。

值得注意的是该研究的化疗采取的是持续给药，直至疾病出现进展，然而，相比对照组，研究组并未改善患者的OS，因此，该研究的结果为阴性（图1）。在安全性方面，三药化疗相比两药化疗，给患者带来了更多的毒性。研究组3级和4级的不良反应，包括：血细胞减少、腹泻和周围神经病变的发生率更高，而且，还出现了3个5级的败血症事件（图2）。

图1: SWOG1815研究疗效结果

图2: SWOG1815研究安全性结果

虽然在该研究中，研究组的OS、无疾病进展生存期（PFS）和ORR均未出现显著改善，但是，呈现了一定的趋势。在预先设定的疾病分期的分层中，局部晚期的患者显示出了更为积极的治疗获益趋势和OS的延长。而且，在胆囊癌的患者中，也观察到了生存期延长的趋势。虽然，这些发现值得我们进行更为深入的探索，但是，这些研究结果都产自小样本的研究，需要谨慎解读。

SWOG1815研究是一项非常重要的胆管癌Ⅲ期临床研究，设计严谨。该研究结果提示，在吉西他滨＋顺铂的基础上，联合白蛋白紫杉醇，并不会延长患者生存，而且增加了治疗毒性。当然，该治疗组合给局部晚期和胆囊癌患者所带来的获益趋势，值得我们进行更多的评估。

IMbrave151研究：阴性结果，贝伐珠单抗未能带来更多获益

虽然，血管内皮生长因子（VEGF）在胆管癌患者中呈现高表达，但是，迄今为止，在细胞毒化疗中加入VEGF并未给胆管癌患者的治疗带来任何益处。因此，IMbrave151研究应运而生，旨在探索通过阻断VEGF创造更适合免疫治疗的肿瘤微环境，同时，与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合，是否能够产生协同抗肿瘤效应。

这是一项全球的Ⅱ期临床研究，划分了两个研究组，分别为顺铂＋吉西他滨＋阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗（贝伐珠单抗组）和顺铂＋吉西他滨＋阿替利珠单抗＋安慰剂（安慰剂组）。主要研究终点是PFS，化疗在治疗6个月之后停止，随后予阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗或阿替利珠单抗＋安慰剂进行维持治疗。

研究结果显示，贝伐珠单抗组和安慰剂组的中位PFS不存在差异（8.3个月vs7.9个月）（图3）。在这里想要分享个人对于Ⅱ期临床研究中，将PFS作为主要研究终点的想法。虽然，在Ⅱ期临床研究中，PFS作为研究终点具有价值，但是，又让我们如何在后期的分析中评估免疫治疗的作用呢？在中位随访了11个月之后，两组的中位生存期分别为无法评估和11.4个月。在治疗11个月或12个月之后，仍然有部分患者处于研究之中，其中，约有10%的患者生存期达到12个月。

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图3: IMbrave151研究结果

在安全性方面，整个治疗期间，不良反应的发生率为20%。在化疗阶段和维持治疗阶段贝伐珠单抗组和安慰剂组高血压的发生比例分别为38.5%和18.5%，个人认为这与临床治疗相关。此外，在贝伐珠单抗组中，不良反应的发生率有所增加，不仅导致了部分治疗的中断，而且，1例患者出现了5级的出血事件。

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图4: IMbrave151研安全性结果

IMbrave151研究是一项旨在探索新的胆管癌治疗机制的Ⅱ期临床研究，由于样本量小和缺乏统计能力，使得两个研究组都缺乏历史对照。我们作为临床医生，出于为患者提供更好服务的愿望，倾向于根据早期数据为患者提供治疗，同时，等待更多的确认性分析。然而，通过IMbrave151研究，证实操作前应该先验证数据，再根据数据启动治疗。

晚期胆管癌一线治疗将进行免疫和靶向的整合治疗探索

总之，SWOG1815研究和IMbrave151研究都是胆管癌一线治疗领域非常重要的研究。ABC-02研究是一个获得了阳性结果的研究，使得吉西他滨＋顺铂成为初治胆管癌的标准治疗。KHBO1401-MITSUBA研究是在日本进行的一项多中心、随机Ⅲ期研究，对比了吉西他滨＋顺铂＋替吉奥与吉西他滨＋顺铂的疗效和安全性，研究结果显示，主要终点中位OS具有统计学差异（13.5个月vs12.6个月）。TOPAZ-1研究也是一项获得了阳性结果的研究，基于该研究结果，吉西他滨＋顺铂＋度伐利尤单抗成为了胆管癌新的标准治疗选择。

SWOG1815研究结果显示，三药化疗并未给患者带来生存获益，而且，增加了毒副反应。IMbrave151研究也是一个阴性结果的研究，贝伐珠单抗的加入，并未给患者带来生存的改善，亦增加了毒性，不过，其中有些趋势值得在临床实践中进一步探索。IMbrave151研究是Ⅱ期的假设性研究，在该研究中的两个研究组都缺乏与已知的历史对照进行比较（图5）。因此，对于胆管癌一线治疗而言，吉西他滨＋顺铂＋度伐利尤单抗可能是标准的一线治疗选择。未来，个人希望所有患者在诊断为晚期胆管癌之后，早期进行分子检测，因为针对此类患者，一线治疗正在进行靶向和免疫的整合探索，以期能够增加患者的治疗选择。

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图5: 胆管癌治疗领域的前线研究

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/187.pptx

责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-xiaodong

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