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国际文献速递|Phytomedicine：新发现！双黄升白颗粒在抗肺癌中的代谢通路新靶点及分子新机制

2023年04月11日

编译：Hester

来源：肿瘤资讯

肺癌(LC)是最常见的癌症，占肿瘤死因的前列，小细胞肺癌(NSCLC)是LC的主要组织学类型，约占所有LC约占所有LC的85%。西医针对LC，有早期手术、新辅助治疗、辅助化疗、放射治疗、靶向治疗和免疫治疗等治疗方法，但LC患者的5年生存率仍然未有显著提升。中医在治疗疾病上有其独特的理论，可为肿瘤发生和发展提供新的见解，并为癌症提供了新的治疗策略和方法。中医干预的主要组成部分——中草药，作为癌症患者的辅助疗法，在提高抗癌活性和减少常规疗法的副作用方面具有明显的功效。

本期【中医肿瘤资讯】为大家分享由陈文连、徐振晔、葛广波和王中奇等教授及他们的研究团队发表在国际权威学术期刊Phytomedicine（《植物药》）上的文章《Active post-transcriptional regulation and ACLY-mediated acetyl-CoA synthesis as a pivotal target of Shuang-Huang-Sheng-Bai formula for lung adenocarcinoma treatment》^[1]，以飧读者。

双黄升白方治疗肺腺癌的关键靶点——转录后主动调控ACLY介导的乙酰辅酶A合成

该研究是陈文连教授团队、上海中医药大学附属龙华医院徐振晔教授/王中奇教授团队以及上海中医药大学交叉科学研究院葛广波教授团队开展的联合研究，从现代医学的肿瘤代谢重编程调控角度揭示了该复方抗肺癌的分子新机制——通过下调关键代谢酶ACLY的表达来抑制促癌代谢物乙酰辅酶A合成，进而遏制肺癌细胞的恶性增殖。

研究围绕双黄升白颗粒展开。双黄升白颗粒是上海市名中医徐振晔教授研发的经验方，该方具有益气养精、健脾滋肾、生化气血等功效，可用于临床上肿瘤患者化疗后的辅助治疗。近期研究^[2]表明，双黄升白颗粒不仅具有良好的治疗骨髓抑制的疗效，还可一定程度上抑制肿瘤细胞增殖，对肿瘤患者尤其适用。该方被证实以双重控制的方式治疗LC：一方面，它可以显著减轻化疗的副作用，包括骨髓抑制；另一方面，它可以通过诱导细胞周期停滞来阻碍LC进展，损害LC的干细胞。其有关治法方药获得了中华中医药学会、上海市医学会、上海市中医药学会科技奖三项。

由于双黄升白颗粒由黄芪、黄精、女贞子、淫羊藿、干姜和天花粉六味中草药组成，故研究团队推测该方具有多个下游靶标，需要进行多组学研究来分析其作用靶点和分子机制。所以，研究团队进行了多层组学调查，以研究双黄升白颗粒对皮下肺腺癌(LUAD)异种移植小鼠模型的肿瘤与血清在分子方面的影响。研究者着重关注受双黄升白颗粒影响的关键代谢目标，并在服用该方的LC患者中进行了临床试验。最后，研究者进行了生物学分析，以阐明双黄升白颗粒的代谢靶点在维持LUAD细胞肿瘤表型中的作用。

目的

本研究旨在证实双黄升白颗粒对肺腺癌(LUAD，LC的一种主要组织学类型)的疗效，揭示该方的下游靶点，并评估新发现靶点的临床相关性和生物学作用。

方法

使用实验性转移小鼠模型和皮下异种移植小鼠模型来评价双黄升白颗粒的抗癌活性。进行了皮下肿瘤的多组学分析和血清的代谢组学分析，以确定下游靶标，特别是双黄升白颗粒的代谢靶标。进行了一项临床试验，以验证患者中新确定的代谢靶点。接下来，在临床样本中测量参与双黄升白颗粒靶向的代谢途径的代谢产物和酶。最后，进行常规分子实验以了解双黄升白颗粒靶向的代谢途径的生物学功能。

结果

在口服给药中，双黄升白颗粒显现出明显的抗LUAD功效：小鼠模型的总生存期延长，皮下异种移植模型中植入的肿瘤生长发育不良。从机制上看，双黄升白颗粒改变了转录后层中的蛋白表达与LUAD异种移植物的代谢组学。综合分析表明，双黄升白颗粒通过转录后下调ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)，可显著抑制肿瘤中乙酰辅酶A的合成。临床试验显示，口服双黄升白颗粒可降低LC患者的血清乙酰辅酶A水平。此外，临床LUAD患者组织中的乙酰辅酶A合成和ACLY表达均增加，肿瘤内ACLY高表达预示着预后不良。ACLY介导的乙酰辅酶A合成通路可通过促进G1/S转换和DNA复制的途径促进LUAD细胞的生长。

结论

在先前的研究中，已证实了双黄升白颗粒治疗LC的有限下游靶点。在本研究中，进行了一项全面的多组学研究，证明双黄升白颗粒可通过主动转录后调节蛋白的表达起到抵抗LUAD的作用，尤其是通过抑制ACLY介导的乙酰辅酶A合成通路。

小结

该研究在小鼠模型中，发现双黄升白颗粒口服给药可明显抑制皮下移植瘤和肺部转移瘤的恶性生长，同时可显著延长晚期转移模型小鼠的总生存期。其分子机制是通过转录后调控的方式，下调肿瘤内关键代谢酶ATP柠檬酸裂合酶ACLY的蛋白表达，进而抑制促癌代谢物乙酰辅酶A在瘤内的合成以及向外周血的释放，从而延缓恶性肿瘤的生长。

在小样本临床试验中，双黄升白颗粒口服给药同样能显著下调肺癌患者外周血中的促癌代谢物乙酰辅酶A水平，研究分析后发现双黄升白颗粒的作用靶点ACLY及其介导的乙酰辅酶A合成通路在肺腺癌患者的癌组织中被异常活化。如果肿瘤内ACLY的高表达，则表明患者的预后不良。ACLY可通过促进细胞的DNA合成和细胞周期进展，进而促进肺癌细胞的恶性增殖。

发文序号261

参考文献

[1]Liu D, Dong C, Wang F, et al. Active post-transcriptional regulation and ACLY-mediated acetyl-CoA synthesis as a pivotal target of Shuang-Huang-Sheng-Bai formula for lung adenocarcinoma treatment. Phytomedicine. 2023 May;113:154732.
[2]王立芳,徐振晔,司海龙等.双黄升白颗粒对荷瘤鼠化疗骨髓抑制期Wnt信号通路的调控作用[J].中国中西医结合杂志,2017,37(02):204-208.

责任编辑：Hester
排版编辑：Hester

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