多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖性疾病，其发病机制、危险分层以及治疗等方面的研究近年来都取得了突破性进展，患者的生存时间显著延长，但多数患者仍会复发或难治。然而，目前复发难治性MM（RRMM）患者的治疗方案有限，生存结局较差，是国内外学者面临的重大挑战之一，临床上亟需新的治疗手段及靶点为患者提供更有效的治疗选择。近年来，小分子靶向药物的治疗也取得了新的进展，如针对全新抗肿瘤机制研发的XPO1抑制剂塞利尼索（Selinexor），具有极大的临床应用前景。本期【Selinexor学苑-肿瘤规范诊疗】邀请中国医学科学院血液病医院安刚教授针对RRMM的诊疗新进展展开精彩讲解，【肿瘤资讯】特整理如下。
中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)
国家血液系统疾病临床医学研究中心
实验血液学国家重点实验室
博士，主任医师，副教授，硕士生导师
实验血液学国家重点实验室Ⅱ级PI
中国抗癌协会青年理事
中国抗癌协会血液肿瘤第二届青年委员会副主任委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会青委会委员
中国抗癌协会血液病转化委员会委员
中国抗癌协会肿瘤肾脏病学专业委员会委员
中国多发性骨髓瘤研究联盟委员、秘书
天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会
天津市遗传咨询委员会委员
Part1 聚焦进展：RRMM诊疗重点问题
虽然现在很多新药的应用明显延长了MM患者的总体生存期，但MM仍然不可治愈，所以迫切需要研发新的药物和新的治疗策略来解决这一问题。目前需关注哪些难治及高危RRMM患者及如何突破其治疗瓶颈呢？
塞利尼索可有效延长来那度胺难治患者生存
来那度胺（Len）是MM广泛使用的维持治疗药物，但很多患者在Len维持治疗过程出现进展，因此Len难治的患者比例非常高。欧洲的一项研究[1]显示Len难治患者的总生存期（OS）显著低于Len暴露非难治MM 患者。临床实践中，Len难治是否与用药剂量有关呢？一项回顾性分析研究[2]显示，标准剂量组和低剂量组患者之间的无进展生存（PFS）无显著差异，提示Len耐药性不具有剂量依赖性。
BOSTON研究[3]显示，在Len难治亚组人群（n=53，27%）中，XVd（塞利尼索/硼替佐米/地塞米松）方案相较于Vd（硼替佐米/地塞米松）方案为患者带来更高的总缓解率（ORR）（67.9% vs 47%，P=0.012），且中位PFS显著更优（10.2个月 vs 7.1个月，P =0.012），这表明塞利尼索有望改善这些患者的生存结局（图1）。
图1 XVd治疗来那度胺难治MM患者疗效
聚焦CD38单抗难治患者，塞利尼索或可带来更佳疗效
对于CD38单抗Dara难治性患者，既往基于蛋白酶体抑制剂（PIs）和免疫调节剂（IMiDs）的治疗方案是其主要疗法，但长期疾病控制效果欠佳，亟需新的治疗药物/联用方案为难治患者提供更好的临床结局。那么，CD38单抗难治后继续进行CD38单抗联合治疗，是否仍然有效呢？
法国一项研究[4]结果提示CD38单抗难治后继续接受CD38单抗再治疗患者的中位PFS和OS都较短，患者获益有限。研究[5]发现，CD38单抗难治后，应用含PIs、泊马度胺、CD38单抗、belantama mafodotin以及含塞利尼索的方案治疗，患者整体ORR 43%，其中接受含塞利尼索方案的患者OS最长，达30个月。
此外，STOMP研究中的CD38单抗暴露/难治患者分别采取XPd（塞利尼索/泊马度胺/地塞米松）和XKd（塞利尼索/卡非佐米/地塞米松）方案治疗，结果显示XPd组中位PFS为8.7个月，ORR为57.1%。XKd组患者中位PFS为15.0个月, ORR为65.2%。接受XPd和XKd方案治疗的患者达到了与前一线使用含CD38单抗方案相似的PFS[6]（图2）。
图2 基于塞利尼索的治疗方案CD38单抗难治患者疗效
塞利尼索有望打破三药难治MM的治疗困境
真实世界数据[7]显示，IMiDs、PIs和CD38单抗治疗的三药难治性（TCR）患者的中位PFS和OS更短。
STOMP研究[8]中XKd方案治疗12例TCR RRMM患者，ORR为66.7%，中位PFS为13.8个月（如图3）。安全性方面，XKd方案的耐受性良好。
图3 XKd方案治疗TCR患者疗效
塞利尼索有望改善高危MM患者预后
高危MM对化疗极不敏感、生存期短、预后极差。如何改善高危MM的预后已经成为临床工作的重点和难点。首先，高危MM患者主要存在哪些高危因素呢？
“高危”的定义意味着更容易发生疾病早期进展以及死亡，其中具有两个及以上风险基因的双打击（超高危）MM患者临床结局很差[9]。其他高危因素如MM伴发髓外病变，其OS与无髓外受累的患者相比显著更差[10]。对于伴17p缺失的RRMM患者，其预后差且对常规治疗效果不佳。有研究[11]设计DPd（达雷妥尤单抗/泊马度胺/地塞米松）方案治疗这部分患者，虽可作为一种选择，但其治疗效果仍然有限。此外，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法目前被认为是治疗RRMM最有效的手段之一，但其对于高危MM患者疗效有限。
而在BOSTON研究中，XVd方案治疗具有细胞遗传学高危RRMM，较Vd方案显著提高ORR，有改善PFS的趋势[12]。此外，对不同细胞遗传学高危特征的患者，采用XVd方案治疗的患者，其中位PFS及ORR均有获益[13]（图4）。
图4 XVd治疗细胞遗传学高危RRMM疗效
Part2关注现状：MM治疗药物安全性
真实世界中MM治疗需重视药物耐受性
MM需要长期治疗，患者在治疗过程中由于某些原因出现药物的不耐受，或者出现治疗的终止，均会显著缩短患者的生存期[14]，同时也影响患者的生存质量。因此，优化治疗方案以保证具有更好的耐受性的同时增加缓解深度，对于改善MM患者的结局非常重要，尤其是对老年、有合并症和体能状态较差的MM患者。
MM治疗需关注不良反应并选择适宜的治疗策略
DPd方案在RRMM患者中的应用越来越多，但其有较高的血液学不良反应所致的减量/中断的风险，且发生肺炎的患者住院风险较高，因此需要进一步探讨相关的有效预防措施[15]。此外，Dara治疗期间静脉血栓栓塞（VTE）发生风险高，存在合并症是VTE发生的唯一风险因素[16]。
卡非佐米作为第二代蛋白酶体抑制，能为MM患者带来获益，但使用基于卡非佐米的方案时心脏毒性发生率较高，此外有研究表明卡非佐米可能产生治疗相关肾毒性[17]，这引起了临床高度重视，需要探索新的药物以期降低肾脏损害的风险。真实世界研究显示基于塞利尼索的方案用于依赖透析的肾损伤RRMM患者，安全可控，ORR可达40%[18]（图5）。
图5 塞利尼索方案用于依赖透析肾损伤RRMM患者的真实世界数据
BCMA靶向治疗RRMM缓解率较高，但治疗过程容易合并感染，与其相比，接受塞利尼索治疗的患者感染发生率低[19]。真实世界中，RRMM患者接受塞利尼索治疗的有效性和安全性如何呢？研究数据显示，对于既往多线治疗的患者，塞利尼索联合治疗方案可带来较好疗效，对于获得缓解的患者OS更佳[20]（图6）。安全性方面，最常见不良反应为感染、血小板减少症、疲劳、恶心、低钠血症等，大多为低级别且可逆，通过积极预防、支持治疗及对症处理即可缓解。
图6 塞利尼索治疗RRMM患者真实世界疗效和安全性数据
结语
虽然近些年RRMM治疗方式使治疗取得了突破性进展，但仍存在较大的未被满足的治疗需求。目前，各种新药的联合方案正在积极探索中，其中具有全新作用机制的XPO1抑制剂塞利尼索与不同作用机制的药物如硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺、CD38单抗等药物联合应用时，疗效显著，安全性可控，具有极大的应用潜力。此外，RRMM通常伴随治疗的累积毒性增加，因此还需关注患者用药的安全性和毒性，能够在改善生活质量的基础上尽可能获得最大程度缓解。
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注：希维奥®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，适应证为与地塞米松联用用于治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)。
【塞利尼索中国获批适应证】
· 2021年12月，NMPA批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种PI，一种IMiD以及一种抗CD38单抗难治的R/R MM。
【塞利尼索多国获批适应证】
· 美国FDA认证：（2019年7月）四线以上MM患者；（2020年6月）二线以上DLBCL患者；（2020年12月）一线以上MM患者。
· 韩国食品医药品安全部（MFDS）认证：（2021年7月）五线以上R/R MM成年患者及单药治疗三线以上R/R DLBCL成年患者。
· 以色列卫生部认证：（2021年2月）三线以上MM患者；（2021年3月）二线以上DLBCL患者。
· 新加坡卫生科学局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上R/R DLBCL患者。
· 澳大利亚卫生部药品管理局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上DLBCL患者。
排版编辑：YJK
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