近年来，随着对乳腺癌分子分型的深入认识以及新药的不断研发，使得乳腺癌患者的生存期得到了不断的延长。当然，目前乳腺癌的诊疗依然存在着诸多尚存争议的问题，因此，北京乳腺病防治学会携手良医汇举办了“跨时空对话－乳腺癌诊疗会客厅”系列会议，希望通过领域内的跨学科对话，给予乳腺癌诊疗以更多启迪。最新一期于2023年4月4日以线上形式如期举行，中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授携手华中科技大学同济医学院附属同济医院熊慧华教授、复旦大学附属肿瘤医院陶中华教授以及重庆大学附属肿瘤医院李伟教授对HER2低表达乳腺癌临床诊疗共识要点进行解读，并结合实际病例深度讨论了ADC药物在HER2低表达乳腺癌中的应用。
开场致辞
会议伊始，袁芃教授对各位医师同道参加本次线上会议表示了诚挚欢迎。袁芃教授指出乳腺癌已经成为全球发病率第一的恶性肿瘤，其诊治也得到不断发展，其中HER2低表达等概念的提出不断刷新我们的认知。本次会议有幸邀请了华中科技大学同济医学院附属同济医院熊慧华教授、复旦大学附属肿瘤医院陶中华教授为我们带来有关HER2低表达相关新观念的内容分享，并邀请重庆大学附属肿瘤医院李伟教授参与讨论，希望通过专业学术分享和激烈讨论，能够更好的理解HER2低表达这一新观念，以更好的运用于临床工作中。
HER2低表达乳腺癌临床诊疗共识要点解读
华中科技大学同济医学院附属同济医院熊慧华教授表示，HER2是乳腺癌中最重要的驱动基因之一，HER2阳性是预后较差的重要标志，随着抗HER2治疗药物的不断更新，HER2阳性乳腺癌患者生存得以极大改善，但HER2阴性乳腺癌患者预后仍然较差。实际上既往我们认为HER2阴性的患者，有相当大一部分为HER2低表达患者。但鉴于传统乳腺癌分子分型缺乏针对性的治疗选择，HER2低表达乳腺癌患者未被视为单独的亚型。
近年来，随着DB-04研究确定了T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者中的疗效，HER2低表达乳腺癌或成为乳腺癌新的靶向治疗亚型。为更好的规范HER2低表达乳腺癌临床合理诊疗，中国抗癌协会国际医疗与交流分会以及中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组结合国内外最新的临床研究以及近年来发表的重要参考文献，结合我国病理科医生和肿瘤科医生的临床经验，撰写了首个HER2低表达乳腺癌临床诊疗共识，以期推进临床决策精准性，达到延长患者生存时间和提高生活质量的最终目标。
对于HER2低表达共识明确定义为HER2 IHC1+或IHC2+/ISH-。对于既往判断为HER2 IHC0的患者，如出现以下3种情况，可考虑重新判读或活检，以明确HER2状态：1）历史判断为IHC0，目前患者有治疗意愿；2）细针穿刺判断为IHC0，且患者有治疗意愿的情况，术后标本需重新检测；3）复发转移灶需重新检测HER2状态。
目前认为HER2低表达发生的可能机制有三个：表观遗传学改变诱导HER2表达上调；化疗和放疗通过激活NF-kB途径导致HER2表达；HER2和雌激素受体（ER）通路之间的交互作用、内分泌治疗诱导的异质性改变，促进HER2蛋白过度表达。但是，HER2低表达究竟能否作为一个独立的预后因素，目前仍存在很多争议。有研究显示，HER2低表达患者5年DFS显著优于HER2 IHC0的患者，也有研究显示HER2 IHC0和HER2低表达患者DFS和OS无显著差异。不同HR状态、IHC表达水平可能是HER2低表达乳腺癌预后不一致的原因。虽然HER2低表达不能作为预后标志物，但共识中92.6%的专家认为HER2低表达已成为晚期乳腺癌中可预测临床疗效的药物选择指标，可用于指导临床药物选择。
HER2低表达乳腺癌无法从传统抗HER2治疗中获益，T-DXd作为新一代ADC药物，在HER2低表达乳腺癌甚至IHC0的患者中显示出良好疗效。在DB-04研究中，T-DXd后线治疗HER2低表达乳腺癌患者PFS为9.9个月，OS为23.4个月，较化疗显著延长。ORR方面，无论HR+还是HR-人群，均高达50%以上。基于该研究结果，2022年NCCN指南对T-DXd治疗HER2低表达乳腺癌的推荐进行快速更新，随后不久，FDA批准T-DXd用于治疗HER2低表达乳腺癌。本次共识中86.4%的专家认为T-DXd可作为HER2低表达乳腺癌患者的推荐治疗之一；75%的专家认为在HER2低表达乳腺癌患者中，初始治疗应基于分子分型进行治疗方案选择。对于HR+/HER2低表达不伴内脏危象的晚期乳腺癌患者，一线通常推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的方案，一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后通常基于患者的既往治疗、肿瘤负荷、生物标志物检测等进行后线治疗选择。对于HER2低表达HR+内分泌难治性（经内分泌治疗失败或不适合内分泌治疗）晚期乳腺癌患者，至少接受过一种化疗后，优选T-DXd治疗。对于HR-HER2低表达的晚期乳腺癌患者，DB04研究显示，相比TPC，T-DXd可显著延长患者PFS和OS，因此共识推荐一线治疗失败后，T-DXd可作为可选方案。
当前，HER2治疗领域呈现出百家争鸣的现象，其他抗HER2药物，包括ADC、单克隆抗体、疫苗、双抗等均陆续在HER2低表达领域进行尝试，但ADC药物仍是治疗HER2低表达研究领域的主力军。此外，DB-06研究正在进行中，其结果将进一步确认T-DXd在HER2低表达患者中的疗效和安全性，为此类患者标准治疗方案的建立提供依据。
HER2低表达病例分享
随后，复旦大学附属肿瘤医院陶中华教授分享了一则T-DXd治疗HR+/HER2低表达晚期乳腺癌的病例。患者为46岁绝经前女性，2016年行宫颈癌手术，术后随访发现左乳结节，2018年确诊为左乳癌肝转移（浸润性小叶癌成分为主），HR+HER2-，伴内脏转移，但非内脏危象。基于国内外指南推荐，给予患者CDK4/6抑制剂（哌柏西利）联合ET治疗。2019年MRI提示肝右叶膈顶新增病灶，疾病进展，PFS 5个月，考虑内分泌治疗原发性耐药。给予紫杉醇+吉西他滨治疗6个周期，卡培他滨维持治疗，疾病稳定。2020年7月，腹部CT检查提示，肝脏多发低密度灶，考虑转移，疾病再次进展，一线化疗PFS 13个月。遂给予TAM治疗，效果不佳，PFS仅1个月。再次行病理活检提示，HR+，HER2 2+/FISH-，为HR+/HER2低表达乳腺癌，入组DB-04研究，接受T-DXd治疗，2个周期后，靶病灶缩小21%，获得SD；6个周期后影像学评估为PR；继续治疗，持续PR至第19个周期，PFS 14个月+。治疗期间安全性良好。
热点讨论
病例分享后，在袁芃教授的主持下，重庆大学附属肿瘤医院李伟教授、熊慧华教授、陶中华教授教授围绕“一线CDK4/6i联合ET成为1L标准治疗，未来如何根据患者情况选择2L方案(更换CDK4/6i，内分泌靶向、ADC、化疗)及原因? ”“从临床治疗角度和机制，如何评价T-DXd对于TNBCHER2低表达的临床获益及未来治疗定位?”既往研究显示，HER2检测中IHC0和1+的存在较高的不一致性，DAISY研究显示，T-DXd可能对HER2 0也有效，未来是否需要严格区分0和1+?“等热点问题进行了激烈讨论。
李伟教授表示：后CDK4/6抑制剂时代，二线治疗方案如何选择应考虑以下几个方面：1）患者内分泌治疗时长，是否是内分泌难治人群；2）NGS检测明确耐药靶点。对于PI3K突变者可给予PI3K抑制剂，我国患者也可选择HDAC抑制剂西达本胺。针对CDK4/6抑制剂的跨线使用，目前循证证据尚不十分充分。对于HER2低表达人群，可以选择T-DXd治疗。对于内脏危象的患者可选者化疗治疗，以快速缩瘤。
熊慧华教授表示：luminal B型乳腺癌，CDK4/6抑制剂进展后，国外多选择单药化疗，但国内对于具有内脏危象或者肿瘤负荷较大的患者常选择联合化疗，以快速缩瘤。但究竟是选择单药还是联合化疗，个人认为对于肿瘤负荷不大的患者，单药也是足够的。CDK4/6抑制剂一线治疗进展后是否马上换成ADC药物，取代化疗，我认为目前还为时过早，还需要进一步研究探索。
陶中华教授表示：既往对于CDK4/6抑制剂维持治疗时间较短的患者，后续使用内分泌治疗效果可能都不太好，那么化疗可能是一种选择。但DB-04研究结果显示，相比化疗，T-DXd治疗患者获益更多，个人认为对于CDK4/6抑制剂治疗进展的患者可首选ADC药物T-DXd治疗。
李伟教授表示：DB-04研究亚组分析显示，TNBC低表达患者也可获益于T-DXd，但样本量较小，仅占总人群的10%，未来还需要进一步扩大样本量进行探索，此外，也可以尝试联合免疫抑制剂、PARP抑制剂等是否表现更优。
陶中华教授表示：TNBC异质性大，随着治疗选择的增加，临床医生需对人群进行分类，合理搭配。对于PD-L1 CPS评分≥10的患者，可以进行化疗+免疫治疗。对于BRCA突变的患者，可以选择PARP抑制剂治疗。如果没有BRCA突变以及免疫治疗机会的患者，有条件的话可以尝试T-DXd、SG治疗。
熊慧华教授表示：既往IHC 1+被归为阴性，但HER2表达其实是一个连续变量，因此未来有必要区分HER2 IHC 0和1+。
总结
会议最后，袁教授表示，本次会议对HER2低表达概念以及治疗都进行了充分的讨论，而且对于ADC临床应用、排兵布阵也做了全面的阐述。但目前T-DXd药物还不完全可及，临床用药经验还需进一步积累。
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