在2021成功举办“广东大会诊”的基础上，为了汇聚更大范围内的专家智慧，更广泛地推广肺癌多学科专家诊疗模式，广东省医学会肺部肿瘤学分会及广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协助组(GACT/CTONG)牵头，于2022年2月起组织开展“中国胸部肿瘤大会诊”活动。我们邀请全国各地胸部肿瘤治疗领域各专业专家组成会诊决策团队，每个月定期针对有代表性的肺癌疑难病例进行多学科会诊，集众人智慧之利剑，拾循证医学之护盾，为中国肺癌诊治攻坚任务贡献力量。
本场大会诊病例
NO.1 病例介绍
▶病史概要
患者，女，53岁，PS=1分。
患者于2020年2月初无明显诱因出现咳嗽、咳白色粘痰，2020-03-04我院胸腹部增强CT示：考虑右上肺中央型肺癌（67×39 mm）并双肺、右侧胸膜多发转移，双侧肺门和纵隔多发淋巴结转移。考虑肝多发转移瘤（24×20 mm）（图1）。头颅MR增强：未见异常。
图1. 初诊时胸腹部CT，右上肺原发灶（A）,血管前淋巴结（B），肝转移（C），椎体（D）
2020-03-05于我院行右锁骨上淋巴结活检，病理示可见腺癌组织转移，PD-L1(22C3）（TPS, 2%+），EGFR：21号外显L858R点突变（+）。
诊断：右上肺肺腺癌cT4N3M1c(双肺、胸膜、肝)IVB期。
患者于2020-03-20开始口服阿法替尼40mg qd，PR，1°腹泻、3°皮疹、甲沟炎。
2021-07-22查PET/CT提示纵隔淋巴结较前增大，病灶缓慢增大，肝、椎体可疑转移，建议继续口服阿法替尼（图2）。
图2 .
初诊时（2020-03-03），达到PR时（2020-08-28），可疑进展时（2021-07-22）
病灶的变化趋势，原发灶（A），血管前淋巴结（B），肝（C），椎体（D）
科室讨论后评估为缓慢进展，决定继续口服阿法替尼，2021-10-12头颅MR增强：颅内多发病灶，结合病史，考虑多发转移瘤，最大位于左侧尾状核，约9×6mm（图3）。2021-10-13胸部增强CT示：原发灶及转移灶均较前增大，转移灶增多，评价进展，PFS1=16月（图4）。
图3. 2021-10-12头颅MR示颅内多发转移（A,B）
2021-07-22和2021-10-13胸腹部CT对比，提示病灶增大，右上肺叶原发灶（A）,肝（B）,椎体（C）
2021-10-18行腰穿检查，脑脊液压力218mmH2O，病理：（脑脊液）TCT制片见淋巴细胞及组织细胞，未见明确恶性肿瘤细胞。
2021-10-19行右肺穿刺活检，病理：（右肺）浸润性腺癌。
免疫组化结果：PD-L1（22C3）（约1%+）。
荧光原位杂交（FISH）：阴性（CMET基因无扩增）,NGS检测结果见表1。
表1 NGS检查所示的突变基因和丰度
患者评价进展，2021-11-02开始口服奥希替尼80mg，治疗后定期复查，2022-02-14复查示肺内病灶无明显增大，肝内多发结节增大，评价进展，PSF2=3月（图5）。
奥希替尼治疗前（2021-10-13）和治疗后（2022-02-14）对比，肺内病灶无明显增大（A），肝内病灶明显增大（B,C）
022-02-25予以第一周期培美曲塞+卡铂+安维汀；后因经济原因，2022-03-17行培美曲塞+卡铂治疗；2022-4-25于我院行胸腹部增强CT，混合疗效，目前肺部病灶较前增大，肝转移灶较前缩小（图6）。
图6.
培美曲塞方案治疗前（2022-02-14）和两周期后（2022-04-25）胸腹部CT对比，肺内病灶增大（A），肺内新发结节（B），肝内病灶缩小（C,D）
病史小结
患者，女，53岁，PS 1分。
三线：培美曲塞+卡铂两周期，曾使用一次贝伐珠单抗，混合疗效，目前肺部病灶较前增大，肝转移灶较前缩小。
图7. 诊疗时间轴
NO.2 病例讨论
问题一：患者既往一线阿法替尼2021.7考虑进展时，是否考虑换药？
A. 是 B. 否 C. 不确定
杨衿记医生（主持人）：
请各位医生阐述自己选择的理由。
第一，该患者可见病灶明确进展；第二，既往研究提示阿法替尼对T790M突变患者疗效不佳，对于T790M突变患者，奥希替尼是更好的选择，在有药物可用的情况下，个人考虑换药。
结合该患者的整个病史，个人认为当时不换药是个比较好的选择，因为患者从靶向治疗中获益比较大且缓慢进展，如果过早的换药可能较快地进入到化疗的阶段，而实际上患者从奥希替尼上获益的时间也是非常短。总体上，该患者从靶向治疗中获益比较大，且当时处于缓慢进展状态，在病情预判还未快速进展、未直接威胁病人生命安全的情况下，个人建议在有效监测的情况下考虑继续使用阿法替尼，假设病情一旦快速进展，再考虑使用另外一种疗效较好的抑制剂。
该患者当时发现肝内转移病灶，肝内病变是否符合缓慢进展这个标准？个人理解的缓慢进展是原有病灶逐渐增大，肿瘤标志物升高，但是新发的脏器的一个病变，我们可不可以把它定义为缓慢进展？还是把它定义为生活质量未受到影响的一种进展方式？在这种情况下可以继续原方案的治疗。如果出现新发肝脏的病变时，个人认为是否应考虑行T790M检测，考虑是否有换第三代药物的可能？或者予以肝脏新发病灶做穿刺活检，所以个人选择不确定，完善相关检测再做下一步治疗策略的制定。因为该研究是杨主任您发表的文章，快速进展、局部进展、缓慢进展，那对于这个概念您是怎么考量？
杨衿记医生：
该研究于2013年发表在Lung Cancer [1]，纳入 200多例患者，该研究进行时第二、三代药物并未普及，总结了第一代TKI药物包括吉非替尼和厄罗替尼这两个药物，刚才提到的问题，肝脏出现一个小病灶如果未引起症状或者症状加重，这可以纳入广义上的缓慢进展。例如出现2mm或3mm的新病灶，总体上患者的靶病灶处于有效控制之中，无症状，仍可定义为缓慢进展。
个人会考虑更积极的方式。患者的2021年3月的CT提示，骨可见转移灶，这个时间点个人考虑是否进行基因检测，可抽血作基因检测明确有无T790M突变。2021年7月22日的CT可见肝内新发病灶，该病灶于2021年10月的CT进一步证实它确实进展，因此回顾患者的病史，2021年7月考虑是否进展时，个人认为应重新穿刺做基因检测，再考虑是否换药。
周进医生：
我与几位专家的意见有些不同。个人认为该患者使用二代TKI阿法替尼的疗效很好，在LUX-LUNG系列临床试验，一线阿法替尼靶向治疗的mPFS在10-11个月，该患者为EGFR L858R突变仍可达到16.0个月的PFS。在患者首次出现可疑的缓慢进展时，出现新的椎体转移和肝脏病灶，基于这两个条件，个人考虑积极换药，同时予病理活检来支持。回顾患者的病史，患者后续很快出现脑转移，很可能于2021年7月使用阿法替尼时已出现耐药，这是从患者后续治疗的分析中得到的结果。总体看，患者一线阿法替尼治疗疗效佳，个人认为在PFS=16.0m时可积极尽早进行介入性治疗。
吴一龙医生：
我赞同周进医生的看法，因为第一个问题是回顾性的，如果没有患者2021年10月份的数据，这个患者前面已使用16个月阿法替尼的疗效非常好，2021年7月出现纵隔淋巴结肿大，肝脏病灶没有办法确定，椎体转移呈成骨性的，这时周进医生你怎么考虑？
周进医生：
个人会选择进行活检作基因检测，在患者依从性较好的情况下，和患者沟通尽量取活检作基因检测进行下一步探索。根据患者的具体情况包括经济条件、患者意愿是否强烈，结合吴院长提到的这几个点，个人考虑活检作基因检测。
赵明芳医生：
个人有一些不同的看法。该患者最开始使用阿法替尼的疗效非常好，复查时影像学考虑椎体出现新发的骨转移，肺癌骨转移大多数是溶骨性改变，这是最常见的。然后成骨性改变，一般出现在TKI治疗后，表现未成骨性改变的修复过程；因此一般来说，在TKI治疗有效后，成骨性改变的出现往往提示是骨转移瘤修复的过程，很多时候容易被误认为新发的骨转移。因此这时个人认为骨转移需要充分考量的，大多数呈有效的反应，而非进展。临床上患者出现骨转移，尤其结合患者其他病灶控制有效，肿瘤标志物下降的情况下，不应判断为PD。个人认为椎体转移为成骨性改变，非转移。
个人考虑不换药。第一，个人同意赵教授的观点，临床医生不能根据成骨性改变判断肿瘤进展，很多时候实际上是骨质修复的过程，特别是单纯性成骨性改变，第二，2021年7月患者使用阿法替尼的PFS为16.0m，患者有临床获益，无任何症状，而且其它病灶较小。个人选择不换药。
从影像学角度看，椎体可疑病灶为成骨性转移灶，患者2020年3月CT提示未见明确的骨质成骨性改变。再到患者2021-3、2021-7 均可见明确的成骨性转移病灶。如果在患者出现溶骨性转移的情况下，治疗后病灶周边出现一些成骨性改变时，影像科医生一般考虑它为转移性的修复。如果病灶开始出现时为成骨性病灶，而且病灶逐渐增大，增长速度较溶骨性病灶慢，它可能为缓慢增大，病灶数量增多，该患者的椎体病灶从基线时的没有到2021年3月出现，应该考虑为转移灶在有效治疗后的修复反应。
问题二：针对此病例，奥希替尼用药过程中，出现肝、肺病灶混合疗效：
A. 无需活检，改方案
B. 针对进展病灶活检
C. 两处病灶都活检
综合该患者的整个病史过程，患者一线阿法替尼的疗效很好，但患者后续治疗的疗效较差，患者新增的肝内病灶如果进行穿刺，该部位对于临床医生较难行穿刺操作，穿刺风险较大。患者肺内的病灶，同样的如果进行穿刺，病灶位置较难行穿刺活检。该患者出现T790M突变后使用奥希替尼的疗效较差，肺部和肝部病灶穿刺部位较难操作，穿刺风险较大，个人会考虑无需活检，直接改方案。
杨衿记医生：
请问周麟医生您的看法是什么？
由于该患者的病灶具有异质性，肺部病灶稳定，肝内病灶进展，个人考虑患者后续治疗主要针对进展病灶活检，至于稳定病灶，目前患者全身治疗后已控制，个人认为可以继续观察。
个人赞同周麟医生的观点。患者奥希替尼用药过程中肺部病灶稳定，肝内病灶进展，奥希替尼使用时间较短，可能出现其他通路的突变或病理类型改变。肝内新增病灶可能更能体现异质性的改变，个人建议针对进展病灶活检。
个人支持针对肝进展病灶进行活检。个人一直关注肺癌肝转移这方面的研究，前期汇总了肺癌肝转移患者的临床数据和临床特征，第一，肺癌肝转移患者的OS较脑转移患者更差；第二，肺癌肝转移患者无论是靶向治疗还是免疫治疗，患者整体肝转移的响应性较差，异质性较强，所以个人认为肝转移是未来对患者生存威胁较大的；第三，肺内病灶的位置较难穿刺，但肝内病灶应该可行穿刺的。
个人考虑两处病灶都进行活检，如果如前面专家所建议针对进展病灶活检，临床医生不清楚原治疗方案是否继续使用，目前临床上有单靶、双靶等许多药物选择的情况下，这些药物临床医生应该如何进行选择？个人认为在可行的情况下，能够取得更多的标本进行更多的检测在精准治疗的时代是可行的。
在患者肺部病灶稳定的情况下，对肺部病灶进行穿刺活检，与患者及家属沟通可能存在挑战，请问张健医生怎么考虑？
张健医生：
肯定存在这样的问题，仅针对进展病灶活检，可能会改变患者后续治疗方案，同时可能丧失对原发病灶的控制，所以在考虑后续治疗能否覆盖前面治疗的情况下，如果从二代换为三代药物，三代药物同样覆盖二代药物靶点，个人认为可不作稳定病灶的活检，如果发现其他的突变靶点，更换为其他的药物且不能覆盖原来的突变靶点的情况下，是否需要联合两种靶向药物，此时两处病灶都需要活检。
个人的观点与张健医生的观点一样，考虑两处病灶都进行活检。
针对肝部进展部位活检，个人选择请介入科团队进行评估，活检的同时进行射频消融，个人会倾向于更积极进行局部治疗。
赵文华医生：
个人支持两处病灶都活检。
该患者EGFR L858R突变，靶向治疗时间较长，目前出现肝部病灶进展，临床医生除了警惕有无共存突变以外，还需考虑小细胞肺癌转化的可能性，所以个人认为两处病灶都活检，判断原有的治疗方案是否继续使用和肝部病灶是否需要进行特殊处理。
问题三：若患者培美曲塞+卡铂化疗耐药后，是否考虑免疫治疗？
临床实践中可见EGFR突变患者使用免疫治疗的疗效不佳，即使EGFR突变伴PD-L1≥50%表达的患者，使用免疫治疗的疗效也不佳。目前患者还有其他治疗方案可考虑的，个人不建议使用免疫治疗。
既往研究提示EGFR突变为免疫治疗的负性指标，而且在大多数免疫治疗前期的临床研究中，仅IMPOWER150研究提示EGFR突变患者可使用Atezolizumab，然而该研究亚组分析提示突变型患者比野生型患者的疗效差，大多数突变型患者使用免疫治疗疗效差，个人不考虑使用免疫治疗。
吴一龙医生：
请问选择不考虑免疫治疗的专家如何看待陆舜教授刚刚报道的ORIENT-31试验在EGFR突变患者耐药后取得阳性结果？
我认为抗血管治疗是这部分人群获益的主要原因。
患者目前并非仅有培美曲塞+卡铂化疗方案，仍有更多的选择，之前已存在较多临床试验的结果提示EGFR突变患者使用免疫治疗为阴性结果，ORIENT-31试验为多药联合治疗研究，很难确定免疫治疗是否起效。临床研究不作为临床诊疗指南，但是临床研究在无指南的情况下为临床医生的参考，所以个人不考虑使用免疫治疗。
请问选择考虑免疫治疗的专家如何看待陆舜教授刚刚报道的ORIENT-31试验在EGFR突变患者耐药后取得阳性结果？
该患者目前阶段为四线治疗，第三个问题是否存在bug，免疫治疗需要联合化疗，目前患者仍有许多后线的化疗方案可选择，比如吉西他滨单药治疗。该患者经济条件不好，不一定可使用免疫治疗。对于进展较快、症状明显、威胁生命的患者，可考虑SBRT，可能提高免疫治疗的疗效，这是放疗科独有的一个手段。
雷杰医生：
该患者目前PS评分良好，个人考虑免疫治疗，陆舜教授刚刚报道的ORIENT-31试验主要纳入EGFR突变耐药后这部分患者，该研究取得了阳性结果，患者目前已到后线治疗，身体状况可，个人考虑可尝试四药联合免疫治疗的方案。
个人考虑使用免疫治疗，CT18研究提示奥希替尼治疗失败的患者，特瑞普利单抗联合培美曲塞+卡铂方案治疗相对于标准化疗，这部分患者可获益的；ORIENT-31试验纳入患者人群，与该病例的患者高度契合的，该研究提示这部分人群仍可从免疫治疗中获益的。个人倾向于使用免疫治疗，由于患者有肝脏转移，个人优先选择Impower150研究的四药联合模式，其次免疫联合化疗。
该患者前面已使用两周期培美曲塞+卡铂治疗，如果考虑免疫治疗，请问赵文华医生如何考虑化疗方案？
根据患者的身体状况判断，如果患者身体状况良好，个人选择四药或三药联合方案，如果患者身体状况较差，个人选择单药化疗联合免疫治疗。
个人选择不确定是否考虑免疫治疗。
个人认为这部分人群存在免疫治疗的时机，IMPOWER150、CT18、ORIENT-31这些研究均为EGFR突变靶向耐药后没有出现可选的敏感靶点的情况下使用化疗组合联合免疫治疗方案。
该患者的基因检测提示仍存在EGFR L858R突变，如果患者不存在免疫耐药基因等高危因素，个人考虑免疫联合化疗治疗。
吴一龙医生：
第二点，针对第二个问题，部分医生选择仅进展部位进行活检，部分医生选择两个部位进行活检，对于这个病例我们如何看待呢？如果患者出现一个病灶进展，一个病灶PR，我个人认为T790M突变可能位于PR病灶中，此时可仅对进展部位进行活检。但是该病例较特别，基因已检测到T790M突变，奥希替尼治疗后肝部病灶进展，肺部病灶稳定，这与临床上所观察到的不太符合，为什么存在T790M突变患者使用奥希替尼后肺部病灶无反应且处于稳定状态？对于存在T790M突变标准治疗后未取得疗效，个人赞同两个部位都进行活检，分析其分子特征。
第三点，目前免疫治疗在EGFR突变患者的地位尚未明确，IMPOWER150的亚组分析不足以改变临床实践，但实际临床上已经开始使用。陆舜教授牵头的ORIENT-31 III期临床试验，主要研究对象为EGFR突变靶向耐药后患者，并且取得了阳性结果。免疫治疗在EGFR突变患者的地位是存在的，由于ORIENT-31目前只公布第一阶段的结果，因此可能将来对于EGFR突变的病人是否使用免疫治疗，我们需要更多的biomarker。目前我们不应该放弃免疫治疗在EGFR突变的可能，仍需要更多的研究来探索。
△上述内容由讨论现场录音整理，经与会专家确认
NO.3 MDT小结
建议该患者继续培美曲塞+卡铂化疗，若后续出现疾病进展需考虑肝脏进展病灶进行活检，且治疗方案上可考虑免疫治疗的加入。
参考文献：
[1].Yang JJ, Chen HJ, Yan HH, et al. Clinical modes of EGFR tyrosine kinase inhibitor failure and subsequent management in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2013;79:33-9.
文稿整理 | 杨明意（广东省肺癌研究所）
指导 | 董 嵩（广东省肺癌研究所）
责编 | Icy
以上信息转自CTONG官方微信平台
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