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JCO｜pCR可否作为HER2+乳腺癌新辅助治疗中EFS或OS的替代终点？

2023年04月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2012年，FDA批准了病理完全缓解（pCR）作为早期乳腺癌新辅助治疗适应证加速批准的替代终点，从而使一些新药能够快速获批上市用于临床治疗。然而，短期的研究终点pCR结果能否用于预测长期生存获益？2023年3月28日，Journal of Clinical Oncology（IF: 50.717）在线发表荟萃分析^[1]文章，分析了HER2+乳腺癌新辅助治疗中，pCR能否成为无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）的替代终点。【肿瘤资讯】简要整理部分重点内容，与读者分享。

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研究背景与方法

pCR在不同分子分型乳腺癌新辅助治疗中的结果不同，通常侵袭性亚型乳腺癌可获得更高的pCR率，如HER2+和三阴性亚型。同样，在侵袭性强的乳腺癌亚型中，pCR与EFS和OS之间可能存在较强的关联性。故本研究分析了HER2+乳腺癌新辅助治疗中，pCR能否成为EFS和OS的替代终点。

研究者进行数据检索发现，在Cortazar等^[2]纳入分析的12项试验(11项RCT)的11,955名患者中，只有17%的患者确定为HER2+乳腺癌，并且，有4项RCT没有获得有关HER2的信息，该荟萃分析中只有2项试验在新辅助治疗阶段采用了抗HER2治疗，其中一项试验未进行随机分配。因此，当前研究收集了符合条件的试验中个体病例数据，进行了个体病例数据（ individual patient data，IPD）荟萃分析。

本研究的主要研究终点为从个体水平和整体水平分析pCR与长期结局指标EFS/OS的相关性。pCR的定义为术前新辅助治疗后（yp）肿瘤阴性（T0）或原位癌（Tis）且淋巴结阴性（N0）。本研究的次要研究终点为分析各亚组中pCR与EFS/OS的相关性，依据不同研究方案、不同患者特征以及不同pCR定义（ypT0且ypN0）进行分组。

在个体水平通过比值比（OR）量化pCR与EFS/OS的相关性，OR>1.00代表pCR取得良好结局。在试验整体水平通过未校正决定系数（R²）量化pCR与EFS/OS的相关性，未校正R²>0.75被认为存在正相关。

研究结果

IPD荟萃分析纳入了11项RCT研究的患者数据，共有3980名患者的数据可用，EFS的中位随访时间为61个月，OS的中位随访时间为62个月。

整体水平分析

pCR患者与非pCR患者相比，EFS和OS的HR分别为0.42 (95% CI: 0.36 ~ 0.49; P<0.001) 和0.34 (95% CI: 0.27 ~ 0.43; P<0.001)，均有利于pCR患者。
Copula模型中的ORs再次证实在个体水平pCR与EFS（OR：2.64；95% CI：2.20～3.07）和OS（OR：3.15；95% CI: 2.38 ~ 3.91）有着较强的正相关性，但是在整体水平（考虑所有试验的替代指标分析），相关性依然较弱。
EFS未校正的R²为0.23 (95% CI：0 ~ 0.66)，OS未校正的R²为0.02（95% CI：0～0.17）。

图1 pCR的OR值与(A) EFS和(B) OS的HR值之间的关联，每个空泡代表一项试验，样本量越大空泡越大；直线表示回归方程

亚组分析

1. 比较不同的抗HER2治疗方案（不考虑化疗方案）及不同的化疗方案（具有相似的抗HER2主方案）均显示，在个体水平，pCR患者与非pCR患者相比， EFS和OS均得到显著改善（P<0.001），而在整体水平上这种关联性很弱。

表1 不同治疗方案的敏感性分析结果

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2. 使用更严格的pCR定义（ypT0且ypN0）进行再次分析，结果显示在个体水平， EFS（OR: 2.76；95% CI：2.20～3.33）和OS（OR: 3.04；95% CI：2.12～3.96）与pCR的关联性同样很强。而在整体水平， EFS和OS的R²分别为0.21（95% CI：0～0.66）和0.06（95% CI：0～0.35），关联性依旧很弱。

3. 在激素受体阴性亚组的分析也与先前的结果相似，即在个体水平上的关联性较强，而在整体水平上关联性较弱。

小结

本文探讨了pCR作为EFS和OS替代指标的有效性，在个体水平，HER2+乳腺癌患者新辅助治疗后获得pCR预示着患者生存结局较好，而在临床研究整体水平，pCR依然不能作为EFS或OS的有效替代指标。该研究的优势为分析了患者的个体数据，并聚焦于HER2+乳腺癌患者，同时，该研究的不足之处在于不同临床研究之间的异质性可能对整体水平的关联性产生负面影响。

总之，在可手术的HER2+乳腺癌的新辅助治疗的未来试验中，pCR不能作为EFS或OS的替代指标。然而，由于pCR在新辅助治疗中具有重要的预后作用，pCR仍然是个体水平的替代指标，可以指导患者的治疗。此外，一些其他评估指标例如残癌负荷（RCB）评分系统和新辅助生物学评分（Neo-Bioscore）系统可能会成为更有效的替代标准，并且未来可能会有更精准的检测方法辅助识别具有良好预后的患者。

参考文献

[1] Squifflet P, Saad ED, Loibl S, et al. Re-Evaluation of Pathologic Complete Response as a Surrogate for Event-Free and Overall Survival in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive, Early Breast Cancer Treated With Neoadjuvant Therapy Including Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Therapy. J Clin Oncol. 2023 Mar 28:JCO2202363. doi: 10.1200/JCO.22.02363. Epub ahead of print. PMID: 36977286.

[2] Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al: Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: The CTNeoBC pooled analysis. Lancet 384:
164-172, 2014

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine