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【中国好声音】陆舜教授团队JTO发文，KRAS突变NSCLC新星再现

2023年04月04日

编译：Cheron

来源：肿瘤资讯

KRAS G12C突变在NSCLC人群中发病率较高，但KRAS G12C突变NSCLC患者却没有赶上靶向治疗时代带来的福利，KRAS G12C突变NSCLC多年来始终没有有效的治疗方式。虽然sotorasib和adagrasib已经在美国获批上市，这两个靶向药物为亚洲人群带来的获益仍不十分明确。日前，Journal of Thoracic Oncology（IF=20.121）在线发表了上海市胸科医院陆舜教授团队的研究成果，KRAS G12C突变NSCLC有望迎来一颗新星。

不可成药？KRAS突变NSCLC患者预后仍需改善

肺癌仍然是世界范围内导致肿瘤患者死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比85%，Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）则是人类肿瘤中最常见的驱动基因之一，约25%的NSCLC患者为KRAS突变阳性患者，其中KRAS G12C又是KRAS突变中最常见的一种，约占KRAS突变NSCLC的40%。

虽然靶向治疗欣欣向荣，但KRAS突变多年来一直未有突破，一度被称为不可成药的靶点。现在针对KRAS突变NSCLC的靶向药物sotorasib和adagrasib已经在美国获批上市，在既往的临床研究中，二者给均为患者带来了12个月+的中位总生存期（OS）。而相对于其他靶点，KRAS突变NSCLC的预后改善仍有很大的提升空间。

新星出现，可否突破KRAS G12C突变NSCLC治疗困境？

研究设计及研究目的

该研究为一项探索D-1553 (garsorasib)治疗中国KRAS G12C突变NSCLC患者的多中心剂量递增/剂量扩展I期临床研究。确诊为KRAS G12C突变的NSCLC患者口服600mg qd、800mg qd1200mg qd、400mg bid或600mg bid剂量的D-1553 (garsorasib)。在剂量扩展阶段，所有患者D-1553 (garsorasib)口服剂量为600mg bid，以评估D-1553 (garsorasib)的安全性、药代动力学和疗效。

图1. 研究设计

研究结果

共有79位患者接受了治疗，其中75名（94.9%）报告了治疗相关不良事件，30名（38.0%）为3~4级不良事件。多数患者可以耐受D-1553 (garsorasib)治疗。令人关注的是，曾经在90天内接受过PD-1/PD-L1的患者更容易出现3~4级肝功能异常。

在74名可评估的患者中，有30名评估为部分缓解（PR），38名为疾病稳定（SD），经确认的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）为40.5%（95%CI 29.3-52.6）和91.9%（95%CI 83.2-97.0）。有86.5%的患者在治疗6周后就出现了明显的肿瘤退缩。所有剂量患者中位无进展生存期（PFS）为8.2个月（7.5-NA），中位缓解持续时间（DoR）为7.1个月（6.2-NA）。

表1. 所有剂量及推荐剂量疗效

接受II期推荐剂量（RP2D）的62名患者中，24名患者评估为PR，ORR为38.7%，32名评估为SD，DCR为90.3%。中位PFS和DoR分别为7.6个月（5.7-NA）和6.9个月（5.4-NA）。

脑转移患者的ORR和DCR分别为17%和100%。非吸烟者、吸烟者和戒烟者经确认的ORR分别为38.1%、100%和40.4%，有或没有接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者经确认的ORR分别为42.0%和37.5%。

图2.总人群及RP2D人群PFS

未来可期，中国KRAS G12C患者可能迎来更好治疗

无论在CodeBreak 100研究还是KRYSTAL-1研究中，纳入的亚洲患者都十分有限， sotorasib和adagrasib对于亚洲患者尤其是中国患者的疗效和安全性都仍待判断。相对而言，D-1553 (garsorasib)在I期研究中表现出了令人鼓舞的抗肿瘤能力和可耐受的安全性，有望成为KRAS G12C突变治疗的一颗新星，为中国KRAS G12C突变NSCLC患者带来更好的治疗方法。期待D-1553 (garsorasib)在后续临床研究中的精彩表现。

参考文献

Li Z, et al. D-1553 (garsorasib), a Potent and Selective Inhibitor of KRAS G12C in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer: Phase I Study Results, Journal of Thoracic Oncology (2023)

责任编辑：Cheron
排版编辑：Cheron

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