近年来，以维布妥昔单抗（BV）为代表的新型生物靶向疗法相继问世，打破了成人CD30阳性淋巴瘤*的传统治疗格局，也显著改善了淋巴瘤患者的生存。随着BV进入国家医保，更多淋巴瘤患者将能够接受以BV为基础的治疗，获得潜在治愈的希望。为了进一步探索BV在淋巴瘤领域的治疗前景，本文将系统总结淋巴瘤近年来的治疗变革，回顾BV等新型疗法治疗给淋巴瘤治疗带来的革新！
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淋巴瘤是一种常见的血液肿瘤，传统治疗疗效有限。
CD30是淋巴瘤中非常常见的一种生物标志物，为淋巴瘤精准治疗带来了可能。
注射用维布妥昔单抗是一种新型抗体偶联药物（ADC），适用于治疗CD30阳性淋巴瘤成人患者，在复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）； 复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）中，均显示出可喜的疗效和可靠的安全性。未来随着更多研究结果的出炉，BV有望彻底颠覆淋巴瘤传统格局。
BV正式进入医保，患者经济负担“瀑布式”下降。
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淋巴瘤是临床常见的一种血液肿瘤，具有众多不同亚型。近年来，随着对淋巴瘤的分子生物学特征有了深入的了解，人们发现，这些看似不同的恶性肿瘤，却有着相似的生物学特征，尤其是相似的分子标记。
由于这些分子标记特异性的表达在肿瘤细胞表面，这给人们提供了一种精准杀伤肿瘤细胞的方法。CD30就是这样一种常见的淋巴瘤特异性分子标记物，由Stein及其同事于1982年首次发现[1]。CD30在多种类型的淋巴瘤中都高表达，而在正常组织中几乎不存在。
BV是一种新型ADC药物，由人源化抗CD30抗体与抗有丝分裂药物MMAE偶联而成，在淋巴瘤的治疗中显示出了卓越的疗效和良好的安全性。目前的众多的临床研究结果表明，新型生物疗法BV的问世，有望彻底改变淋巴瘤的治疗格局。
今年2月份，BV正式被纳入国家医保目录，在卓越的疗效和良好的安全性基础上，进一步提高了可及性，无疑会更好地惠及数以万计的CD30阳性淋巴瘤患者群体，切实助益患者。
BV治疗cHL疗效卓越，安全性良好
霍奇金淋巴瘤（HL）是临床上非常常见的一种淋巴瘤亚型，其中95%的患者属于cHL。近几十年来，随着人们对cHL研究的深入，cHL的临床诊疗不断优化，cHL患者生存明显改善。一般而言，cHL一线治疗方案的选择取决于患者的疾病分期和预后因素。
通常，cHL的一线治疗方案主要是多药化疗或多药联合治疗。患者可以通过标准治疗取得良好的效果，5年生存率超过80%。但对于一些患有严重并发症的人群尤其是老年人群，由于无法耐受高剂量的化疗，生存预后非常差。同时，部分接受标准治疗的患者会在5年内复发，而一线治疗后复发的cHL患者，由于后线治疗手段缺乏，预后也较差[2]。
新型生物疗法BV的问世，无疑给复发难治R/R cHL的治疗带来了新的希望。在一项关键的多中心II期临床研究中，人们发现，BV单药治疗R/R cHL患者的客观缓解率（ORR）高达75%，同时在34%的患者中观察到了完全缓解(CR)[3]。
该研究共纳入了102例患者，所有患者的中位无进展生存期（PFS）为9.3个月;而CR患者的中位缓解持续时间高达20.5个月，预估5年OS达64%(95% CI: 48-80)，5年PFS达52%(95% CI: 34-69)。安全性方面，最常见的治疗相关不良事件是周围神经病变、恶心、疲劳、中性粒细胞减少和腹泻[3]。
以上研究结果提示，BV的问世无疑会改变R/R cHL的临床治疗格局，随着未来BV在cHL领域的探索进一步延伸，以BV为核心的新型联合治疗，有望成为cHL治疗的基石，进一步改善cHL患者生存。
BV可为R/R sALCL患者提供有效且安全性良好的治疗
sALCL患者约占所有成人非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的2%~8%，约占所有儿童大细胞淋巴瘤患者的20%~30%[1]。虽然sALCL和HL均具有一致的CD30表达和许多相似的流行病学特征，但sALCL在病理学上被归类为外周T细胞淋巴瘤(PTCLs)。
目前，临床治疗指南推荐多药化疗联合或不联合放疗作为PTCL(包括sALCL)的一线治疗。sALCL患者一线标准治疗的ORR大约为80%。然而，一线标准治疗后患者复发风险非常高，大约40-65%的患者会复发[1]。
对于一线治疗复发的难治性sALCL患者，临床尚缺乏标准治疗手段。回顾性分析显示，ASCT可以显著改善复发难治性sALCL患者生存，整体缓解率也较高。但是，对于ALK阴性患者而言，ASCT整体的疗效较差。
以BV为代表的新型抗体-药物偶联物的开发为sALCL患者提供了一种新的、安全性良好、有效的方法。利用sALCL细胞表面CD30的选择性表达，BV可以精准的消灭治疗细胞，减少对正常组织的危害。
在BV的关键性SG035-0004研究中，入组58例R/R sALCL患者，维布妥昔单抗治疗的客观缓解率（ORR）达86％，5年OS率达60％[4]。此外，日本一项真实世界研究显示[5]，对R/R sALCL患者，BV治疗具有良好的疗效及安全性。sALCL患者ORR达70.0％，CR率达60.0%，不良事件多为1级或2级。
BV给pcALCL或MF患者带来更深缓解
皮肤T细胞淋巴瘤是一组罕见的非霍奇金淋巴瘤，具有异质性特征、严重瘙痒和复发性感染并发症。MF的初始阶段通常在几年或几十年的时间里，通过皮肤导向治疗可以得到很好的控制，但晚期MF是侵袭性疾病，目前尚无治愈方法。由于疾病进展、免疫抑制和与多线治疗相关的副作用，该类疾病患者过去多遭受严重的瘙痒症，生活质量较差，且生存期短。
在一项III期随机、对照、多中心临床试验中，探讨了与贝沙罗汀或甲氨蝶呤方案相比，BV在CD30+MF或pcALCL的患者中的疗效。在2012年8月13日至2015年7月31日期间，该研究一共纳入了131例符合条件的患者，其中66例患者接受BV治疗，65例患者接受专业医生的推荐的标准治疗。其中128名患者在意向治疗人群中进行了分析（每组64名）[6]。
中位随访22.9个月，BV治疗组有56.3%的患者达到客观缓解，且缓解持续超过4个月。相比之下，标准治疗组，只有12.5%的患者达到了客观缓解，缓解持续超过4个月[6]。
安全性方面，BV治疗组66名患者中有27名(41%)报告了3-4级不良事件，而医生选择的标准治疗组62名患者中有29名(47%)报告了3-4级不良事件。BV治疗组最常见的不良反应是周围神经病变，66名患者中有44名(67%)出现这一不良反应[6]。
总之，与现行标准治疗相比，BV治疗CD30+MF或pcALCL与实现至少持续4个月客观缓解的患者比例显著提高、PFS增长以及患者报告的症状负担减轻密切相关。这些数据提供了令人信服的证据，证明治疗CD30+MF或pcALCL，BV相较甲氨蝶呤或贝沙罗汀更优。
在临床实际应用维布妥昔单抗治疗时，应加强患者依从性。患者依从性不佳可能影响足量、足疗程用药，从而减低疗效。规范用药、安全用药，不仅保证药物疗效，同时助力患者生活质量稳步提升。
总结
目前，随着人们对淋巴瘤的分子生物学行为有了深入了解，新生物疗法的出现为淋巴瘤治疗模式带来了革命性变化。以BV为代表的新型疗法在多种淋巴瘤亚型中均取得了重要进展，展现出了卓越的疗效和良好的安全性。未来，随着更多临床研究结果的更新，BV有望进一步颠覆传统淋巴瘤的治疗格局。
更值得一提的是，以BV为代表的抗肿瘤药物进入医保后，可极大缓解患者经济负担，最大化淋巴瘤患者获益！
注释：
*注射用维布妥昔单抗在中国获批的适应症为：适用于治疗以下CD30阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（ pcALCL）或蕈样真菌病 MF）。
维布妥昔单抗说明书
1. Macalalad AR, McAuliffe M, Yang H, et al. The epidemiology and targeted therapies for relapsed and refractory CD30+ lymphomas. Curr Med Res Opin. 2015;31(3):537-545.
2. Hanel W, Herrera AF, Epperla N. Management of classical Hodgkin lymphoma: a look at up to date evidence and current treatment approaches. Exp Hematol Oncol. 2022;11(1):108. Published 2022 Dec 27.
3. Robert Chen, Ajay K Gopal, Scott E Smith, et al. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood . 2016 Sep 22;128(12):1562-6.
4. 注射用维布妥昔单抗说明书.
5. Fukuhara N, Yamamoto G, Tsujimura H, et al. Retreatment with brentuximab vedotin in patients with relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma or systemic anaplastic large-cell lymphoma: a multicenter retrospective study. Leuk Lymphoma. 2020 Jan;61(1):176-180. doi: 10.1080/10428194.2019.1654100. Epub 2019 Aug 22. PMID: 31437057.
6. Prince H M, Kim Y H, Horwitz S M, et al. Brentuximab vedotin or physician's choice in CD30-positive cutaneous T-cell lymphoma (ALCANZA): an international, open-label, randomised, phase 3, multicentre trial[J]. The Lancet, 2017, 390(10094): 555-566.
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