胆道系统恶性肿瘤起源于胆道上皮细胞，根据部位不同，可分成肝内胆管癌、胆囊癌等，其发病率占消化道恶性肿瘤的 3%[1]。我国胆道系统恶性肿瘤发病率约7.48 / 10 万，占全国新发癌症患者的 2.4% [1]。手术切除是治疗胆道系统恶性肿瘤的最佳方法，但胆道系统恶性肿瘤起病隐匿，侵袭性强，恶性程度高，早期无特异性症状，大多数患者在初次诊断时即为中晚期，手术切除存在困难[1]。有没有更好的策略，让更多胆道系统恶性肿瘤中晚期患者通过转化治疗获得手术机会？本期由北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科邢宝才教授和北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科徐达教授为大家分享并解读一则病例，该病例为替雷利珠单抗联合仑伐替尼成功转化治疗晚期胆囊癌患者的真实案例，目前患者无进展生存（PFS）已达到 32 个月。
点评专家
北京大学肿瘤医院
肝胆胰外一科 主任
教授 主任医师 博士生导师
北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科主任
中华外科学会肝脏外科学组全国委员
中国医师协会结直肠肿瘤分会
肝转移委员会主任委员
中国抗癌协会大肠癌专委会肝转移学组副组长
中国医师协会外科分会MDT专委会副主任委员
中国医促会肝脏外科分会副主任委员
中国研究型医院协会肿瘤外科委员会副主任委员
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北京大学肿瘤医院
肝胆胰外一科
副主任医师 肿瘤学博士
毕业于北京大学医学部
北京市科协青年人才托举工程入选人才
现任北京抗癌协会肝胆胰专业委员会秘书
北京癌症防治学会肝转移专业委员会秘书长
北京癌症防治学会消化道精准治疗专业委员会委员
海峡两岸医药卫生交流
协会肝胆胰外科专业委员会委员
动物模型与实验医学（AMEM）编委
肝癌电子杂志青年编委
管理运营“北大肿瘤肝胆外一”官方微信公众平台。近5年以第1作者发表SCI论文12篇，中文论著及综述数，参与国自然、首发重大专项以及多项省部课题与基金。
病例详情
01基本情况
患者男性，56 岁。
主诉：上腹不适，发现胆囊占位 1 月余。
现病史：2020 年 4 月患者无明显诱因出现右上腹隐痛不适，超声示胆囊占位，于2020 年 6 月来我院就诊。
既往史：患者既往冠心病病史 1 年，2019 年 4 月行冠脉支架植入术；高血压病史 10 年，血压最高 160/100 mmHg，目前药物控制 130/90 mmHg 水平。
查体：一般情况可，ECOG：0 分。
02辅助检查
入院时实验室检查：
血常规：血色素15g/L，白细胞3.9*109/L， PLT 125*109/L；
感染筛查：乙肝丙肝（-）；
肿瘤标记物：CEA 2.06 ng/mL，CA199 32 U/mL；
凝血功能：PT 12.4 s；
生化：白蛋白 40 g/L，总胆红素 20.3 μmol/L；
甲功：T3 1.17 nmol/L，T4 132 nmol/L；
心肌酶谱：CKMB，CTNI 均正常；
尿常规：尿蛋白（-）。
2020年6月腹部增强CT示：胆囊腔内可见软组织肿块影，约 44 mm，肝门区、腹膜后可见淋巴结增大，约 31 mm，考虑淋巴结转移（M）。考虑：胆囊腔内占位，考虑胆囊癌，伴肝门区、腹膜后肿大淋巴结，转移可能。肝囊肿。
图 1 患者腹部增强 CT（初始 2020年6月）
03临床诊断
胆囊癌（肝门淋巴结转移、腹膜后淋巴结转移、T3N2M1）
高血压
冠心病
04治疗经过
经全面综合评估患者病情，结合患者治疗意愿强烈、配合度良好、经济条件可，给予制定个体化治疗方案：先采用靶向治疗联合免疫治疗进行转化治疗，治疗后评估是否存在手术机会。
1）转化治疗阶段：免疫联合靶向治疗3c+免疫治疗7c
治疗前先完善基因检测以及 PD-L1 检查进行评估：2020 年 6 月 24 日行胆囊穿刺活检，病理回报：低分化腺癌。基因检测结果示：无特殊基因突变【FGFR（-）、HER2（-）、IDH（-）、POLE1（-）、BRAC（-）、NTRK （-）】，MSS，组织 TMB 12.8（Cutoff 10），免疫组化 PD-L1 表达 TPS，CPS 均＞1%。
经科室讨论，考虑患者 TMB 水平较高，伴有 PD-L1 高表达，建议行免疫治疗。遂于2020 年 7 月 23 日开始行替雷利珠单抗200mg Q3W + 仑伐替尼12mg QD 治疗。
3c 后复查，胆囊内肿物较前明显缩小（44~33 mm），肝门淋巴结缩小，评估部分缓解（PR）。但由于患者出现乏力严重（CTCAE 2 级）、皮肤手足反应（CTCAE 2 级）、蛋白尿（24 h 大于 1 g）等不良反应，3c 后患者即停用仑伐替尼，继续采用替雷利珠单抗200mg Q3W治疗。
6c 后复查，胆囊内肿物较前继续缩小（33~16mm），维持PR。考虑肿瘤持续缓解，建议继续使用替雷利珠单抗治疗。10c 后复查，胆囊内肿物较前稍有增大（16~23mm），肝门淋巴结维持稳定。转化治疗前后腹部CT对比如下：
图 2 转化治疗前后腹部 CT 对比
2）手术治疗阶段
转化治疗后患者临床评估为PR，胆囊原发灶以及转移淋巴结显著缩小，但发现10c 后肿瘤出现进展。肿瘤学评估为：PFS 7个月，接近免疫治疗中位 PFS。继续使用肿瘤退缩可能性低。外科学评估为：胰头后转移淋巴结已经从侵犯变为紧邻，可能局部剥除；腹膜后淋巴结可行清扫。评估可能存在手术机会。
经科室讨论及麻醉、ICU 会诊后，于2021 年 3 月 4 日行胆囊癌根治 + 腹膜后淋巴结清扫术，手术耗时 3 时 42 分，出血 200 mL，术中可见胆囊颈及胰头后、腹膜后、肝十二指肠韧带、肝总动脉旁可见肿大质硬淋巴结，进行清扫，胰头后淋巴结仔细从十二指肠、胆管后方剥离，避免胰十二指肠切除术。
图 3 手术及术中情况
术后病理示：胆囊隆起型低分化腺癌，大小 2.5 cm；癌细胞轻度变性，局灶间质纤维化、伴间质较多淋巴细胞浸润，符合治疗后改变；癌局灶侵透肌层达外膜纤维结缔组织；未见脉管癌栓神经侵犯；胆囊管断端未见癌；淋巴结可见癌转移（第16b 组 0/5、第 13 组 1/1、肝门淋巴脂肪组织 0/5、腹腔干 1/2），未见被膜外侵犯；其中 5 枚淋巴结可见坏死伴组织细胞聚集，符合治疗后改变；肿瘤病理分期：ypT2aN1。
免疫组化：CD10(部分 +), CK19(弥漫 +), CK7(部分 +), Hep(－), HER2(0), KI67(+ 40%), MLH1(+), MSH2(+)，MSH6(+)，pan-TRK(－)，PDL1(22C3)(CPS=50)，PMS2(+)，CgA(－)，CD56(小灶 +)，Syn(－)。
术后复查腹部CT如下：
图 4 术后复查腹部 CT
疗效评估：治疗至今PFS已达到32个月。
不良反应：替雷利珠单抗+仑伐替尼治疗3个周期后出现乏力严重、皮肤手足反应、蛋白尿等不良反应，停用仑伐替尼后，在后续单纯使用替雷利珠单抗进行免疫治疗的7个周期内，患者无明显不良反应发生。
图 5 治疗回顾
讲堂点金
胆道恶性肿瘤合并淋巴结转移的患者，行一期根治切除往往手术难度大，直接手术无法保证根治，术后复发风险也高。而系统化疗的有效率低，例如一线吉西他滨+顺铂方案的联合化疗，客观缓解率（ORR）为 26.1%，中位PFS（mPFS）为 8 个月，中位总生存（mOS）为 11.7 个月；mFOLFOX 方案的 ORR 更是只有 5%， mPFS 4 个月， mOS 为 6.2 个月[2]。而免疫治疗的出现则改变了胆囊癌/胆道肿瘤治疗的困局，PD-1抑制剂+ 系统治疗（化疗 / 小分子 TKI）治疗胆道患者耐受性良好，部分患者可能从免疫治疗中明显获益，ORR 得到显著提升，胆道肿瘤也有了转化治疗的机会[1]。因此，对于本病例中的晚期胆囊癌患者，我们制定了“先采用靶向治疗联合免疫治疗进行转化治疗，治疗后评估是否存在手术机会”的个体化治疗方案。
对于局部晚期 / 局限转移的胆道肿瘤，基因检测结合免疫组化，可能筛选出个体化治疗靶点。MSI-H、PD-L1高表达、TMB-H，存在 DNA 损伤修复通路（DDR）突变的人群等，可能都是免疫治疗的获益人群[2]。本病例中的患者在转化治疗启动前进行了基因检测和免疫组化检查，结果显示患者TMB 水平较高，伴有 PD-L1 高表达，故认为其非常有可能从采用PD-1抑制剂替雷利珠单抗的免疫治疗中获益，患者在转化治疗后可能存在手术机会。
2021年ASCO会议上的一项单臂 II 期研究（NCT04361331）结果显示，PD-1抑制剂联合仑伐替尼一线治疗 31 例肝内胆管癌，ORR 为 32.3%，疾病控制率（DCR）为 74.2%，2 例患者降期后切除，mOS、mPFS 及中位缓解持续时间（mDOR）未达到[3]。另一项单臂 II 期研究（NCT03951597）结果显示，PD-1抑制剂联合仑伐替尼及化疗一线治疗 30 例肝内胆管癌：ORR 达到 80%，DCR 达到 93%，DDR（+） vs. DDR（-）：95% vs. 55%，PD-L1（+） vs. PD-L1（-）：100% vs. 68% [4]。以上这些研究都验证了PD-1抑制剂免疫治疗联合仑伐替尼靶向治疗在胆道系统恶性肿瘤转化治疗中的重要价值。
根据相关的证据支持，对于本例晚期胆囊癌患者，在经过多次科室讨论，以及基因检测和免疫组化检查后，采用了“PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合仑伐替尼”的治疗策略，尽管在3个治疗周期后因不良反应而停用仑伐替尼，但是替雷利珠单抗以一己之力陪伴患者安全地完成了后续的7个治疗周期，从2020年7月到2021年3月，该患者采用替雷利珠单抗进行的免疫治疗达到了7个月的PFS，转化治疗实现了PR（瘤灶直径从44mm缩小到23mm），从而争取到了手术切除的机会。尽管手术未能达到R0切除，但自2020年7月启动免疫治疗到实施手术，再到术后随访至今，该晚期胆囊癌患者的病情较治疗前一直有明显改善，其 PFS 已经达到惊人的 32 个月，还在继续获益。由此可见，采用替雷利珠单抗联合仑伐替尼作为一线治疗用药，并在患者肿瘤控制良好、具备局部治疗机会的情况下果断实施外科手术，这一治疗策略能够为晚期胆囊癌患者争取到极大的长期生存机会。本例患者的治疗策略对胆道系统恶性肿瘤的转化治疗具有一定的借鉴意义。
[1]施国明, 裴晏梓, 陆品相,等. 胆道系统恶性肿瘤免疫检查点抑制剂治疗[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(5):4.
[2]张业繁, 蔡建强. 胆道恶性肿瘤的免疫治疗进展[J]. 肝癌电子杂志, 2021(001):008.
[3]Zhou J, et al. Lenvatinib plus toripalimab as first-line treatment for advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: A single-arm, phase 2 trial.2021 ASCO Abstract 4099.
[4]Zhou J, et al. Gemox chemotherapy in combination with anti-PD-1 antibody toripalimaband lenvatinib as first-line treatment for advanced intrahepaticcholangiocarcinoma: A phase 2 clinical trial. 2020 ESMO Abstract 53/2021 ASCO Abstract 4094.
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