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HER2-zero与HER2-low在早期乳腺癌临床病理因素和生存结局方面的差异

2023年03月30日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

HER2-low是近年来的热点话题，早期乳腺癌HER2-low的预后意义尚不明确。之前大多数的研究会把HER2-zero 和HER2-low归为一类，治疗方案也没有区别。近期，Cancer Treatment Reviews（IF = 13.608）发表了关于HER2-low与HER2-zero乳腺癌的荟萃分析文章，分析了HER2-zero与HER2-low早期乳腺癌的病理学及生存结局的差异。该分析表明在早期乳腺癌中，HER2-low与无病生存期（DFS）和总生存期（OS）延长相关，与HR状态无关；HER2-low 乳腺癌具有更好的临床病理因素，尤其是HR-/HER2-low乳腺癌，表明HER2-low可能是早期乳腺癌有前景的预后标志物。

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HER2-low的预后作用有待探讨

乳腺癌（BC）根据人表皮生长因子受体2（HER2）、雌激素受体（ER）、孕酮受体（PR）表达可分为4种分子亚型。原位杂交（ISH）阳性的IHC 2+或HER2 IHC 3+定义为HER2+，ISH-的HER2 IHC 2+或IHC 0、1+定义为HER2-。

HER2+ BC约占15%，是预后较差标志，但新型靶向药物改变了HER2+ BC的预后。部分HER2- 肿瘤也有HER2蛋白表达，但水平较低（HER2-low），故HER2-low定义为表达HER2但不足以归类为HER2+（IHC 1+或IHC 2+/ISH-），约一半BC为HER2-low，此类肿瘤的治疗和预后可能与HER2-zero和HER2+ BC不同。

HER2-low的预后意义尚不明确，但预测药物疗效的作用已明确。抗体药物偶联剂，包括T-DXd和trastuzumab duocarmazine（SYD985）对HER2-low BC具有良好治疗作用。DESTINY-Breast04研究中557例不可切除或转移性≥二线治疗的HER2-low BC患者接受T-DXd治疗后的无进展生存期（PFS，9.9 vs 5.1个月）和OS（23.4 vs16.8个月）取得改善，且T-DXd疗效与激素受体（HR）状态无关。T-DXd因此成为首个获批用于HER2-low BC的靶向治疗。

本研究中HER2-0和HER2-low BC的临床病理特征

对23项回顾性研究的636535例早期BC数据进行分析。HR+ BC中HER2-low患者占67.5%，HR- BC中占48.6%；反向观察时HER2-zero BC中HR-患者占21%，HER2-low BC中占11%，说明ER表达与HER2表达正相关。根据HR状态分析临床病理因素，HER2-zero的HR+患者中绝经前患者占比高于HER2-low的HR+患者（66.5% vs 61.8%），HER2-zero的HR-患者中3级肿瘤（74.2%和71.5%）、<50岁（47.3%和39.6%）和T3-T4肿瘤（7.7%和6.3%）占比高于HER2-low的HR-患者，这些表明HER2-zero与更多不良风险因素相关（表1）。HER2-low患者，无论HR+还是HR-，DFS和OS均显著改善，风险比分别为0.88（95% CI = 0.83 ~ 0.94）和0.87（95% CI = 0.78 ~ 0.96）（图1）以及0.87（95% CI = 0.79 ~ 0.97）和0.86（95% CI = 0.84 ~ 0.89）（图2）。

表1 HER2状态与临床病理特征的关系

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图1 根据HR状态绘制的DFS森林图

图2 根据HR状态绘制的OS森林图

虽然HER2-low的预后意义以及与HR状况的关系尚不清楚。但本研究显示，早期BC中HER2状态可能具有独立于HR状态的预后意义，即HER2-zero患者的不良风险因素更多，其中HR-患者受到的影响更显著。

早期HER2-low BC与HER2-zero BC有无显著差别的其他证据

既往研究证据

基因组学和转录组学评估HER2-low BC是否为单独生物学分类的研究很少。Schettini等的分析显示，HER2-low BC是一组复杂的异质性疾病，并无独立于HR状态的特定的预后意义。Agostinetto等的研究显示，HR-的HER2-low和HER2-zero BC的PAM50亚型分布存在差异，其中基底样亚型均为最常见，HR+的HER2-low和HER2-zero BC无此差异，但进一步分析显示HR+/HER2-low BC的ERBB2 mRNA表达高于HR-/HER2-low BC。上述两项研究的荟萃评估发现，HR+ BC的分子特征仅与HR状态有关，HER2表达似乎对分子差异无影响，但HR- BC的HER2-zero和HER2-low BC可能存在潜在的分子差异。

本研究之后的证据更新

本研究数据截止日期之后，Spring等报道了对RxPONDER研究数据的分析，早期BC中HER2-low和HER2-zero对绝经前后患者的临床结果均无影响。Bansal等对Caris生命科学数据库数据分析发现，HER2-low BC占比低于既往报道（22%），除PIK3CA突变外，HER2-zero和HER2-low BC无分子差异，因此该研究认为，HER2-low与HER2-zero BC并非两个不同的生物学分类。Galve等报告，根据 Oncotype DX确定的早期高危HER2-zero和HER2-low患者的临床病理特征和生存无显著差异。

与上述研究相反，Mutai等发现，基因高风险的HER2-low BC的OS和DFS优于HER2-zero BC。Yam等发现，HER2-low与雄激素受体表达增加、脂肪酸和类固醇激素代谢相关基因上调有关，耐药驱动基因也存在差异，因此认为，HER2-zero和HER2-low BC存在生物学差异。Dai等认为，HER2-low BC与HER2-zero BC为不同分子分型，主要是HR- BC。

晚期HER2-low BC与HER2-zero BC有无显著差别的证据

HER2-low对进展期BC的意义也有研究。Ahmed等发现HER2-low肿瘤包含不同分子亚型。Marra等根据HR状态分层后发现，HER2-zero和HER2-low的组织学亚型、肿瘤分级、疾病分期、突变特征和肿瘤突变负荷无差异，但HR+的HER2-zero BC有更多TP53突变和CDK1A改变；探索性分析显示，HR+的HER2 IHC 2+ BC较HR+的HER2-zero BC有更多编码转录因子的基因（如MYC和YAP1）、DNA损伤反应基因（如FAM175A和BRCA2）发生改变；HR的HER2 IHC 2+ BC较HR-的HER2-zero BC有更高的PIK3CA突变频率。该研究表明，HER2-low BC并非独特的病理亚型，但基因水平存在一些差异。Tarantino等对1847例转移性BC数据分析中，只发现HER2-low BC的ERBB2等位基因数量显著高于HER2-zero BC。值得注意的是，Denkert等的研究支持既往研究显示的HER2表达为动态变化，且只对治疗前BC具有预后作用。

HER2表达水平是早期BC的独立预后因素

本研究分析显示，HER2-low BC的DFS和OS更好，根据HR状态所做的亚组分析仍是如此。本研究数据截止后的研究中，Peiffer等对1191389例患者数据的分析显示，2、3、4期HR-的HER2-low BC的OS优于HR-的HER2-zero BC，4期HR+的HER2-low BC的OS更优，总体而言HER2-low似与更好预后相关。探索性分析显示，与HER2-zero BC相比，HER2 IHC 2+ BC的OS获益更多，HR-的HER2-low BC的风险比降至0.86，3期HR+的HER2-low BC亦如是。总之，HER2表达水平可能是早期BC的独立预后因素，以HR- BC更突出。

参考文献

Ergun Y, Ucar G, Akagunduz B. Comparison of HER2-zero and HER2-low in terms of clinicopathological factors and survival in early-stage breast cancer: A systematic review and meta-analysis Cancer Treat Rev. 2023;115:102538. doi:10.1016/j.ctrv.2023.102538.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine