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四川大学华西医院腹部肿瘤科第28期“肿瘤时讯”精粹速览

2023年03月27日

来源：四川大学华西医院腹部肿瘤科

整理：肿瘤资讯

四川大学华西医院腹部肿瘤科15年来周一定期进行“肿瘤时讯”，由科室教授、医生对近3月内发表在学科顶级期刊对临床实践有重要指导意义的的论文进行详细解读，全科医师互动讨论。旨在通过这样的学习，深入探讨和自由交流，提高科室医生整体科研能力及水平，也为青年医生的成长提供一个开放平台。2023年03月27日“肿瘤时讯”第28次成功进行线上直播，由科室毕锋教授为大家解读2023年1月发表在NEJM杂志的文章《Sotorasib in KRAS p.G12C–Mutated Advanced Pancreatic Cancer》。

毕锋教授

四川大学华西医院腹部肿瘤科
信号转导及分子靶向治疗研究室主任
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会主任委员
中国老年医学会肿瘤分会副会长
中国卫生企业生产管理协会肿瘤预防与治疗分会副会长
中国医师协会结直肠肿瘤内科治疗专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO胆道肿瘤专家委员会副主任委员
国家杰出青年科学基金获得者
国家自然科学基金重大项目、科技部重大专项评审专家
国家科技进步奖评审专家
《肿瘤分子靶向治疗时讯》主编

研究背景

进展期胰腺癌致死率高，化疗效果差且毒副作用大。约90%的胰腺导管腺癌具有KRAS突变，其中KRAS p.G12C突变在胰腺癌中的发生率约为1-2%。Sotorasib是一种小分子药物，能特异性且不可逆地抑制KRAS p.G12C突变。已经在非小细胞肺癌和结直肠癌中显示了良好的疗效，并在欧美获批上市用于晚期NSCLC。

研究方法

CodeBreak 100是针对 KRAS p.G12C突变实体瘤的系列研究。本次在原I期研究的而基础上，通过扩展探索了Sotorasib在难治性KRAS p.G12C突变胰腺癌中的疗效和安全性。研究I期阶段的主要目的为评估安全性并确定II期研究推荐剂量。II期阶段患者将接受每日960mg的Sotorasib治疗，主要终点为客观缓解率（ORR）。其他包括缓解持续时间（DOR）、至缓解时间、疾病控制率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

研究于2019年7月3日至2021年1月25日自7个国家的25个中心纳入38例KRAS p.G12C突变胰腺癌患者，其中12例患者入组 I期研究，26例患者入组II期研究。38例接受Sotorasib治疗（每日960mg，口服）的患者均被纳入分析中。经索托拉西布治疗后，客观缓解率和疾病控制率分别达到21%和84%。到2021年11月1号数据终止时，平均随访16.8个月结果表明， PFS和 OS的中位数分别为4个月和6.9个月。本研究以晚期胰腺癌病人为对象，未发现任何新的安全性迹象。16名（42%）出现各种程度的 TRAEs (TRAEs)，最常见的3级 TRAEs为腹泻（5%）和疲乏（5%）。未发生4级或5级TRAE。

结论

这项I/II期研究显示，Sotorasib单药方案在难治性KRAS p.G12C突变胰腺癌患者中展现出良好的抗肿瘤活性，毒副作用较二线化疗方案轻，值得进一步研究。

述评

目前对进展期胰腺癌病人的治疗方法主要是化疗，所能带来的生存获益是非常有限的且毒副作用较大，急需从基础研究入手，在靶向治疗或免疫治疗中寻找突破。大多数胰腺癌基因突变明确，约90%的为 KRAS基因变异，主要为G12D、G12V和G13D突变，KRAS G12C在所有基因变异中约有2%。遗憾的是RAS超家族类小G蛋白成药性差，一直难有突破。
近期，Sotorasib，能特异性且不可逆地抑制KRAS p.G12C突变。FDA最近加速批准Sotorasib用于治疗既往至少接受一次系统治疗的KRAS p.G12C突变非小细胞肺癌。本研究中，Sotorasib单药方案在难治性KRAS p.G12C突变胰腺癌患者中 RR为21%， DCR达到84% ，PFS和 OS的中位数分别为4个月和6.9个月，结果喜人，明显优于NAPOLI-1和 CONKO-003 的研究。特别是毒副作用较轻，三级副作用仅16%，无四、五级毒副作用。但我们也应该看到，本项研究毕竟为II期的单臂研究，所纳入病例有限，III期研究是否能重复上述结果有待观察。
另外，另一个KRAS p.G12C抑制剂Adagrasib也在结直肠癌显示了良好的活性，其在胰腺癌的临床研究也值得期待。

排版编辑：肿瘤资讯-宁莎

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2023年03月28日

张帆

益阳市中心医院 | 肿瘤内科

促进健康发展腹部肿瘤患者