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吕晓东教授：往代ALK TKI颅内疗效不佳，洛拉替尼强势破局

2023年10月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世引领ALK融合突变非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗进入靶向时代；然而，既往一代、二代ALK TKI无法完全满足ALK突变患者的临床需求。2022年4月，第三代ALK TKI洛拉替尼在中国获批，为ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗提供了全新方案。【肿瘤资讯】特邀嘉兴市第一医院吕晓东教授，畅谈ALK TKI的迭代过程以及洛拉替尼的非凡优势。

吕晓东

教授

主任医师
嘉兴市第一医院呼吸专科主任
嘉兴市医学会呼吸病学分会主任委员
嘉兴市351领军人才
嘉兴市卫生健康拔尖人才
肺癌精准治疗重点实验室主任
浙江省医学会呼吸病分会委员
精准治疗学组副组长
浙江省医师协会呼吸病分会
慢阻肺学组副组长
浙江省肺功能联盟常委
嘉兴市第六批新世纪学科带头人

ALK TKI 靶向“黄金突变”，一、二代产品对脑转移灶疗效有限

吕晓东教授：存在ALK融合的非小细胞肺癌（NSCLC）患者通常比较年轻、女性居多，容易发生脑转移。在靶向治疗尚未问世的化疗时代，ALK基因融合突变被认为与NSCLC的预后不佳密切相关。但进入靶向时代后，ALK基因融合被称为“黄金突变”，ALK TKI不断的迭代更新提供了越来越好的疗效，ALK突变患者的生存获益也越来越大。

第一代ALK TKI克唑替尼基于PROFILE 1005研究获批，推动了ALK融合突变肺癌的治疗进入靶向时代，PROFILE 1005研究中，克唑替尼组中位无进展生存期（mPFS）10.9个月，客观缓解率（ORR）达到74%，疗效远胜化疗^[1]。然而，克唑替尼存在获得性耐药以及血脑屏障穿透力差、对脑转移灶疗效不佳的问题。

第二代ALK TKI百花齐放，有多款代表性药物。其中，赛瑞替尼基于ASCEND-4研究获批，实现了16.6个月的mPFS，较之一代克唑替尼具有显著优势。但赛瑞替尼对基线脑转移的患者疗效依然不理想，mPFS仅10.7个月^[2]。阿来替尼在ALEX研究中实现了34.8个月的PFS，然而其对脑转移灶的疗效依然有限，接近2/3的脑转移患者未能实现完全缓解（CR），未经放疗的基线脑转移患者mPFS仅有14个月^[3]。布格替尼的ALTA-1L研究mPFS达到24.0个月，其对于脑转移患者的疗效更有所提升，但相对而言基线没有脑转移的患者获益不够显著^[4]。恩沙替尼的eXalt3研究则实现了25.8个月的mPFS，相对克唑替尼也降低了一定的中枢进展风险^[5]。

二代ALK TKI提供了很多治疗选择，但同样伴随着诸多缺陷。首先就是容易发生ALK激酶的二次突变，继而发生耐药。其次，就生存水平而言，这些药物的PFS在16.6个月到25.8个月之间徘徊，且无法兼顾所有患者，使有无脑转移的人群都能获益。

三代ALK TKI洛拉替尼惊艳亮相，脑转移患者深度获益

吕晓东教授：如前所述，一代、二代ALK TKI固然存在一定的靶向疗效，但其在脑转移群体中的应用依然存在不可忽视的缺陷。第三代ALK TKI洛拉替尼上市以后，提供了抗肿瘤活性更强、血脑屏障穿透性更高、抗ALK突变谱更广泛的全新选择。洛拉替尼具备独特的大环酰胺结构，分子量小，容易穿透血脑屏障；体内利用率高，疗效更强。此外，洛拉替尼对几乎所有的已知ALK激酶二次突变均有效，这意味着二代ALK TKI治疗后发生耐药突变的患者亦可继续接受靶向治疗。

洛拉替尼在CROWN研究中取得了惊艳的数据，三年PFS率高达63.5%，疾病进展或死亡风险降低了70%；mPFS超过36个月，即实现了长达三年的无进展生存。与此同时，洛拉替尼还展现出亮眼的颅内疗效。基线没有脑转移的患者3年无颅内进展率高达99.1%，疾病进展或死亡风险降低71%；基线存在脑转移的患者3年无颅内进展率高达72.8%，疾病进展或死亡风险降低79%^[6]。因此，一线使用洛拉替尼能够为患者带来全面、深度的获益。此外，洛拉替尼安全性的数据也非常好，鲜少发生三级以上不良反应。

一线洛拉替尼实现最大生存改善，医保助力患者减轻负担

吕晓东教授：ALK TKI三代同堂的当下，医生面临着治疗决策上的选择。以前我们认为，要把最好的药放在最后用，作为最后的“王牌”。然而，基于CROWN研究的数据，洛拉替尼的三年PFS率超过60%，未来的OS结果会更令人欣喜；即使洛拉替尼治疗发生耐药，也可以序贯其他的ALK TKI，三年随访期间的PFS2同样能够达到70%^[6]，这也打消了我们对于“王牌”出手后作何选择的顾虑。近期，洛拉替尼获得国家医保目录覆盖、价格大幅下降，更添药物经济学优势。

因此，我们现在选择优先使用疗效最佳的药物，一线首选洛拉替尼；即使发生进展，再序贯其他的ALK TKI患者依然可以获益。这样的治疗策略旨在用最好的药物实现最大的生存改善，尤其对于年轻、肿瘤负荷较高或是存在脑转移的患者，采取这样的治疗方式可使其生存获益得到大幅度提升。

参考文献

[1] Blackhall F, Ross Camidge D, Shaw AT, et al. Final results of the large-scale multinational trial PROFILE 1005: efficacy and safety of crizotinib in previously treated patients with advanced/metastatic ALK-positive non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2017;2(3):e000219. Published 2017 Aug 17.

[2] Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study [published correction appears in Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):908]. Lancet. 2017;389(10072):917-929.

[3] Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064.

[4] Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial [published correction appears in J Thorac Oncol. 2022 Oct 14;:]. J Thorac Oncol. 2021;16(12):2091-2108.

[5] Horn L, Wang Z, Wu G, et al. Ensartinib vs Crizotinib for Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021;7(11):1617-1625.

[6] Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study [published online ahead of print, 2022 Dec 16]. Lancet Respir Med. 2022;S2213-2600(22)00437-4.

责任编辑：CY
排版编辑：YJK