近日，2023版医保目录正式开始落地执行，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600突变型非小细胞肺癌的适应症首度进入医保，作为目前唯一针对BRAF靶点的精准治疗方案，吸引了众多研究者的关注。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院涂海燕教授、浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授与上海交通大学医学院附属第一人民医院张旻教授分享肺癌少见靶点的治疗进展、达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变型非小细胞肺癌患者的疗效及安全性以及其进入医保的临床意义。
近年来少见靶点研究屡获突破，D+T双管齐下更高效抑制肿瘤生长
涂海燕教授：根据中国国家癌症中心发布的数据，我国每年新发肺癌病例超80万，死亡病例数超60万，肺癌是发病率和死亡率都排在第一的癌症。而非小细胞肺癌的治疗已经进入了精准时代，我们力求对每位患者施行个体化精准治疗，对于不同驱动基因突变的患者，我们也会采取不同的靶向治疗方案。一项统计数据显示，从2010年到2019年，我国肺癌分子检测数平均每年增加31.8%，到目前，几乎对于每一例非小细胞肺癌患者，我们都会推荐进行分子诊断，探索精准治疗的可能。
对于驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌患者，我们优先推荐靶向治疗。目前，不仅是常见的EGFR突变、ALK融合，多种少见靶点也已经拥有了靶向治疗方案，使患者可从靶向治疗中实现更多生存获益。
例如BRAF突变，既往免疫治疗及免疫联合化疗治疗BRAF V600突变的晚期肺癌患者疗效不佳。达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案为患者带来了很好的疗效，在全球注册研究BRF113928中达到了64%的客观缓解率，在国内研究中达到更高的75%，提示这一方案或许对于中国患者有更好的获益趋势。目前双靶方案已经获得了NCCN、ESMO、CSCO等国内外权威指南的推荐，今年我们很高兴地看到该适应症进入了国内医保。
而MET靶点的发展则较为曲折，MET基因异常通常包括MET 14外显子跳跃突变、MET基因扩增及MET蛋白的过表达，其中MET 14外显子跳跃突变、MET基因扩增可以通过二代测序甚至一代测序进行检测，但MET蛋白过表达的具体定义仍存在争议，还需继续研究。目前获批的药物主要针对MET 14外显子跳跃突变，可以达到很好的疗效，而MET基因扩增和MET蛋白过表达的药物仍需要进一步研究。
KRAS突变发生率在中国与西方人群中相差较大，西方人群远高于中国人群。过去，KRAS被认为是一个不可成药靶点，因为KRAS对核苷酸GTP亲和力极强，药物很难与GTP竞争结合KRAS蛋白并抑制其活性。但在2021年，首个针对KRAS G12C靶点的药物获批上市，打破了“不可成药”的认知。目前该药物在二线治疗中也取得了很好的疗效，未来靶向联合免疫、抗血管联合免疫的探索方案都有望取得进一步突破。
此外，针对ROS1、NTRK、RET、HER2等靶点的靶向治疗药物也在纷纷上市。整体而言，非小细胞肺癌已经进入精准治疗时代，期待未来靶向药物不断进步，攻克更多不可成药靶点，让晚期肺癌患者获得更长、更优质的生存。
周建娅教授：近年来，针对BRAF V600突变的晚期非小细胞肺癌，研究人员曾开展了多项单靶治疗方案的临床探索。在VE-BASKET研究和BRF113928的单靶队列中，单靶方案也取得了较化疗、免疫治疗更优的疗效。在VE-BASKET研究中，单靶方案达到了37.1%的ORR与6.5个月的mPFS，以及15.4个月的mOS，在BRF113928研究中，单靶则取得了33%的ORR与5.5个月的mPFS。但是，尽管较传统化疗、免疫治疗取得更优的疗效，但显然上述数据对比既往EGFR、ALK等经典治疗靶点的靶向治疗方案，仍然无法令人满意，理想的靶向治疗应至少达到50%以上的ORR及10个月以上的PFS。
达拉非尼与曲美替尼的双靶治疗方案则是一次值得肯定的创新。其中，BRAF抑制剂达拉非尼可以强效阻断BRAF异常增殖信号向下游传导，而下游的MEK抑制剂曲美替尼则进一步通过抑制MEK激酶加强对增殖信号的阻断，最终通过“双管齐下”，达到1+1＞2的效果，促进肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞的增殖。
D+T临床数据亮眼，真实世界进一步佐证疗效及安全性
张旻教授：BRAF V600突变在非小细胞肺癌中虽然是一种少见突变，但鉴于我国庞大的肺癌患者基数，此类患者其实并不在少数。这部分患者相较BRAF野生型来说预后更差，虽然其中一部分患者PD-L1表达不低，但免疫治疗的效果却不尽如人意。达拉非尼联合曲美替尼双靶方案的出现，终于为这些患者带来了如同EGFR突变般理想的靶向治疗方案。
在双靶方案的注册研究BRF113928中，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600突变晚期非小细胞肺癌患者的ORR达到了64%，中位持续缓解时间（DOR）达到10.4个月，中位无进展生存期（PFS）达到14.6个月，超过了1年，中位总生存期（OS）则达到了24.6个月，超过2年，这与我们对于靶向药物的期待相当。而该研究经过5年的长期随访后，5年OS率达到22%，成绩非常不错。
有趣的是，人种的不同可能会影响疗效。中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头开展的一项针对国内患者的全国多中心前瞻性II期研究在2022年WCLC上发表的结果显示，达拉非尼联合曲美替尼治疗国内BRAF V600E突变的晚期非小细胞肺癌患者，初步随访5个月时，独立评审中心及研究者评估的ORR皆达到了75%，疾病控制率（DCR）则达到95%和100%，相较BRF113928研究中的数据还要更上一层，或说明中国患者更可从达拉非尼联合曲美替尼中获益，希望接下来更多患者入组后，能有更多循证医学证据验证该结论。
在真实世界研究中，一项包括22个中心入组的65例BRAF突变非小细胞肺癌患者的真实世界研究显示，接受双靶治疗的患者较接受化疗的患者，具有更高的PFS和ORR，横向对比免疫联合化疗在PD-L1高表达患者中的数据，也可观察到更高的ORR和PFS，当然因为并非是头对头研究，我们仅能做一个简单的横向对比。此外，在一项法国真实世界研究中，针对14家中心的40例BRAF V600突变的非小细胞肺癌患者，一线双靶治疗患者的mPFS达到了16.8个月，mOS达到了21.8个月；另一项发布在2022ESMO大会上的回顾性的真实世界研究也显示，BRAF V600突变的非小细胞肺癌患者一线接受双靶治疗的患者较一线化疗（34.7个月vs. 9.7个月）、免疫单药（29.3个月vs. 10.9个月）或免疫联合化疗（29.3个月vs.17.7个月）的患者具有更长的OS获益。相对来说，真实世界中患者情况更为复杂，但双靶方案仍观察到和临床研究中一致的疗效获益。对于BRAF V600突变的晚期非小细胞肺癌患者，尽量在初治时给予达拉非尼联合曲美替尼的双靶治疗，将会为患者带来更好的ORR、PFS和OS。
周建娅教授：双药联合使用的确需要考虑患者的耐受性，不能在带来更好疗效的同时，却引起更大的不良反应。而达拉非尼联合曲美替尼在临床研究中展示了与单靶近似的安全性，大部分任何级别以及3级不良反应的发生率都相似，即并没有因为额外引入的另一种激酶抑制剂导致不良反应发生率的明显升高。
在临床实践中，达拉非尼联合曲美替尼的常见任意级别不良反应为发热、恶心、腹泻等，其中尤以发热最为常见，通常在治疗早期出现，并随着后续用药时间的延长及对症支持逐步消退，部分患者可能需减量用药，在减量后体温会很快下降，一般来说，经过处理后发热会完全恢复，不会导致更差的临床结局。
D+T多重优势获国家医保认可，期待精准医疗发展造福更多患者
张旻教授：达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案针对BRAF V600突变非小细胞肺癌的适应症进入医保，体现了国家医保对于双靶方案疗效、安全性的巨大肯定。通常，医保药品综合评审会从多方面考量药物，包括有效性、安全性、经济性、创新性及公平性这五大维度。而双靶方案在临床研究中取得了很好的疗效，安全性也相对可控，主要不良反应是轻度、可控的发热。创新性同样不言而喻，通过BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合使用，在上下游对信号通路进行双重阻断，疗效加强。经济性则体现于价格的降低，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600突变型非小细胞肺癌患者的适应症进入医保后，患者个人承担部分治疗费用将大幅降低，药物可及性大大提高，有望惠及更多患者。公平性则体现在填补医保目录中的短板，作为目前唯一获批针对于BRAF V600突变的非小细胞肺癌患者的靶向治疗方案，双靶方案兼具有效性、安全性、经济性、创新性与公平性，获得医保局的认可，顺利进入了医保目录。
双靶方案进入医保目录，对于患者而言无疑是重大利好，临床医生在用药时，除疗效、安全性外，也会考虑患者的经济承担能力，在双靶方案进入医保目录以后，医生开具处方时也无需再过于担心药物对于患者的经济压力，患者可以没有负担地享受到一线精准治疗带来的生存获益与生活质量。在此我也非常感谢医保谈判制度使得包括双靶方案在内的创新抗肿瘤药物得以很快进入医保，使很多患者享受到靶向治疗带来的获益。
涂海燕教授：精准治疗的前提是精准检测，我很希望看到检测技术的不断进步。过去，我们仅可通过免疫组化和PCR进行检测，近些年来，二代测序已经逐渐普及，而更新的技术如基因芯片、多组学研究、单细胞测序等都受到了广泛关注，一些发展较快的技术已经进入临床研究阶段。广东省人民医院探索发现肿瘤类器官同样也具有在精准医学中预测疗效的潜力，目前初步体外实验得到了阳性结果，下一步将进行更大规模的验证，以求为精准检测提供更多可能。
此外，对于一些已经了解比较多但仍未有精准治疗方案的靶点，如NRG1基因融合、TP53突变等，也需要做更进一步的研究，探索其成为治疗靶点的可能，期待临床研究给我们更多答案。另一方面，药物的技术迭代也在不断发生，向着追求更好疗效、更高安全性的目标，抗体偶联药物、双抗、蛋白水解靶向嵌合体等创新药物的研究也在不断进行。
总之，期待我们可以攻克越来越多的新靶点，开发更多精准治疗靶向药物，为患者带来更多福音。
专家简介
广东省医学科学院/广东省人民医院
广东省肺癌研究所肿瘤中心肺内三科主任
美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心访问学者
广东省女医师协会肺癌专业委员会副主任委员
广东省临床医学会真实世界研究专委会副主任委员
中国抗癌协会国际交流分会委员
广东省医学会肿瘤内科分会委员
广东省转化医学学会肿瘤学分会委员
广州抗癌协会（GACA)常委
国际肺癌研究协会会员
浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科副主任（主持工作）
浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，非小细胞肺癌专委会委员
中华医学会呼吸分会烟草病学组委员
浙江省抗癌协会肺癌专委会青委，肿瘤标记物专委会委员
国家药监总局新药核查专员
美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者
主持国家自然基金3项，发表第一作者SCI论文10余篇，主参多项国际多中心临床试验
上海交通大学医学院附属第一人民医院呼吸与危重症医学科主任
主任医师，上海交通大学医学院教授，博士生导师
从事呼吸系统医教研工作20余年，目前担任：
中华医学会呼吸分会哮喘学组副组长
中国医师协会呼吸医师分会委员, 哮喘和呼吸变态反应疾病工作组委员兼秘书
海峡两岸医药卫生交流协会呼吸病学专家委员会常委, 肺癌学组副组长
上海市医学会内科分会副主任委员
上海市医师协会呼吸医师分会副会长
上海市医学会呼吸病学分会委员，哮喘学组副组长
近5年承担国自然及市局级课题10项, 以第一/通讯作者发表学术论文30余篇,累计影响因子180余分, JCR1区14篇，担任中华结核和呼吸杂志编委，International Journal of COPD杂志副主编。获2019年全国优秀中青年呼吸医师，2021年度上海市巾帼建功标兵
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