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一例2.5岁发热伴全血细胞减少患儿病例学习

2023年03月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

以下通过一例发热伴全血细胞减少的2.5岁女性患儿的病例学习，来复习血液系统一个比较罕见的恶性疾病。

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病例资料

患儿，女性，2.5岁，因“发热6天伴抽筋发作”而急诊就诊。本次起病以来使用过阿莫西林和克拉维酸治疗，发热没有任何改善。病史中无体重减轻或异常疲劳等症状，既往无明显重大疾病史。

体检发现颈部和锁骨上淋巴结肿大。

辅助检查包括腹部超声检查和计算机断层扫描成像，发现有多个腹部淋巴结肿大和肝脾肿大。血液检查显示两系血细胞减少（白细胞计数1.77×10⁹/L；淋巴细胞绝对计数0.86×10⁹/L；中性粒细胞绝对计数0.73×10⁹/L；血红蛋白10.1g/dL；血小板70×10⁹/L），且在入院后的几天内发展为全血细胞减少。血液、尿液、粪便和脑脊液培养均为阴性。病毒血清学检查发现存在EBV抗VCA IgM抗体阳性。由于EB病毒感染和全血细胞减少的不典型表现，为了排除恶性肿瘤，开始进行肿瘤学检查。患儿进行了骨髓活检，结果显示骨髓正常，没有肿瘤的证据。然而，在骨髓涂片中可以观察到许多嗜血细胞的组织细胞（图1）。

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图1 患儿骨髓涂片的显微照片

其他血液学检查提示高铁蛋白血症（2858 mg/dL），高乳酸脱氢酶（LDH；1278 U/L），以及天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）水平高于正常范围。溶酶体β-葡萄糖苷酶的活性是正常的。检测了免疫球蛋白水平，提示IgA水平下降。类风湿因子和HIV ELISA检测阴性。进行了外周血免疫分型和功能性自然杀伤（NK）细胞毒性测试（表1），显示CD4⁺和CD8⁺T细胞以及NK细胞都明显下降。尽管CD8⁺T细胞中穿孔蛋白的表达有所下降，但NK细胞的活性和穿孔蛋白的表达都在正常范围内。

表1 对患儿的外周血单核细胞（PBMCs）进行的免疫表型和自然杀伤（NK）细胞测试结果

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提问

以下哪项是最可能的诊断？

A. 巨噬细胞激活综合征（MAS）

B. 自身免疫性淋巴增生综合征（ALPS）

C. 川崎病

D. 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）

E. 伴有嗜酸细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）

答案

D. 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）

解释

HLH是一种威胁生命的综合征，由不受控制的过度炎症引起。尽管HLH可以发生在所有年龄组，但在3岁以下的儿童中最为常见。HLH的免疫失调是由于CD8⁺T细胞或NK细胞不能消除抗原刺激的来源和减灭炎症反应，这导致了巨噬细胞的持续激活。通过分泌促炎症细胞因子和吞噬病人的血细胞，加速了疾病的进展。免疫系统的异常激活可导致多器官衰竭和死亡。历史上，HLH被分为原发性（儿童期发病，家族性，没有任何明显的诱因）和继发性（成人期发病，通常伴有感染、恶性肿瘤、风湿病或免疫缺陷综合征）两类。然而，根据北美组织细胞学联合会最近的建议，传统的分类方法不能捕捉到HLH中观察到的一系列临床表型，可能会导致误诊。例如，一些家族性儿童发病的HLH病例通常是由EB病毒感染引发的（如ITK、CD27、CD70或MAGT缺乏症）。相反，14%的继发于风湿病或恶性肿瘤的HLH成年患者被发现携带低态的HLH相关突变。因此，治疗最重要的任务是区分真正的HLH疾病和有HLH表现的其他疾病如非典型感染、朗格汉斯细胞组织细胞病、多中心卡斯尔曼病、药物反应等。

回到本例病例，根据患儿临床和实验室检查结果（发热、脾脏肿大、噬血细胞增多、全血细胞减少、高铁蛋白血症），并根据HLH-2004试验的诊断标准，本例患儿被诊断为EB病毒所致的HLH。修改后的HLH-2004标准见图2。

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图2 HLH的诊断标准。诊断HLH应符合9个标准中的5个。基因检测可以帮助诊断儿科患者的HLH。

然而，并不总是需要满足上述标准才能启动治疗，比如当患者因病不能接受活检时，在这种情况下，简化的标准如图3所示，可能足以在适当的临床情况下诊断HLH。

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图3 诊断HLH的简化标准。患者必须有4个临床表现中的3个（发热、脾大、细胞减少、肝炎），加上4个免疫标志物中的1个异常（嗜血细胞增多、铁蛋白增加、sCD25增加、NK细胞功能低下或消失）。

为了评估诊断HLH的概率，已经开发了一个评分系统 "HScore"。该患儿的得分是194分，因此确诊HLH诊断的概率为80%~88%。

再来看答案中的其他选项。排除了选项A: MAS，因为它主要与青少年特发性关节炎有关。在这个病例中，患儿没有风湿病的证据。选项B: ALPS的诊断也被排除了。尽管ALPS患者可能有类似HLH的表现，如肝脾肿大和细胞减少，但患者通常不会出现高铁蛋白水平，而且它与EB病毒感染无关。选项C以发热、皮疹和淋巴结病为特征的川崎病也被排除了。因为该病典型的表现包括甘油三酯升高、结膜炎、粘膜炎和冠状动脉瘤，这些在HLH中不太常见。值得注意的是，川崎病也可作为HLH的诱因，因此，其诊断并不排除HLH。因此，对于有 "非典型 "症状或对静脉注射免疫球蛋白治疗无反应的川崎病患者，应评估是否为HLH。最后选项E，尽管DRESS也有类似共同的特征，如发热、肝功能异常，但很少出现噬血细胞增多症，也不会诱发极高的铁蛋白释放和细胞减少，而这在HLH患者中是存在的。

治疗

HLH的治疗目标是抑制危及生命的炎症。如果HLH是由急性感染或其他疾病如幼年特发性关节炎或恶性肿瘤引发的，对原发病因的治疗可能会消除免疫激活的刺激，因此不应该因为等待基因或免疫缺陷检查而推迟治疗。

本例患儿按照HLH-2004方案接受了14周的环孢素A、氢化可的松和依托泊苷治疗。实验室参数和临床状态都得到了明显的改善。不幸的是，在停止治疗一个月后，患儿因发热、高铁蛋白、肝酶和纤维蛋白原水平升高、凝血功能障碍和高EB病毒复制（50万DNA拷贝/ml）而到急诊科就诊。骨髓活检显示有噬血细胞。

患儿随即被诊断为由EB病毒再激活引发的复发的HLH。开始采用HLH-2004方案治疗，并加入利妥昔单抗以消除CD20⁺B细胞中的EB病毒。基因检测没有发现任何与HLH有关的致病性突变。由于治疗反应不足和疾病复发，患儿接受了异体干细胞移植（HSCT），并因后期急性移植物抗宿主病而接受皮质类固醇治疗。在过去的5年中，该患儿一直在接受随访，并保持无病缓解状态。

总结

HLH是一种威胁生命的炎症性疾病，影响儿童和成人患者。有正式和简化的诊断标准，阐明致病诱因有助于确立正确的诊断。治疗HLH是具有挑战性的，应根据症状的严重程度以及诱发因素来进行治疗。应使用免疫抑制剂和细胞抑制剂来防止高炎症和多器官衰竭的恶性循环。延迟治疗会降低生存率。对于持续或复发的HLH患者，或免疫系统内有缺陷而容易诱发HLH的患者，异体移植可以是治愈性的。

参考文献

Filip Garbicz, MD，Julia Dudkiewicz, MD. A 2.5-Year-Old Girl With Fever and Pancytopenia. American Society Of Hematology.

https://www.hematology.org/education/trainees/fellows/case-studies/a-2-5-year-old-girl-with-fever-and-pancytopenia

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

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