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【研究进展】道阻且长的非小细胞肺癌KRAS G12C小分子抑制——Sotorasib

2023年03月06日

编译：车芸华

来源：肿瘤资讯

KRAS突变是NSCLC中一类少见的驱动基因突变，但在其发现后的约40年来的研究中，针对KRAS突变的靶向治疗却发展缓慢，甚至被称作“不可成药”靶点。2021年5月，首款靶向KRAS^G12c突变的肿瘤治疗药物Sotorasib经美国FDA批准上市，正式开启了KRAS突变的靶向治疗时代。

CodeBreaK 200研究数据表明，与多西他赛相比，口服Sotorasib治疗晚期KRAS ^G12C突变NSCLC患者具有更大的疗效和更好的安全性，并与更好的生活质量（QoL）相关。在随机Ⅲ期CodeBreaK 200研究中，与多西他赛相比，Sotorasib延长PFS，疾病进展或死亡的相对风险降低34%。Sotorasib的总有效率明显更高，治疗应答更快，持续应答时间更长。Sotorasib所有亚组均支持PFS和总有效率（ORR）。

CodeBreaK 200研究结果由西班牙马德里Hospital Universitario 12 de Octubre肿瘤内科Luis Paz Ares教授及其同事于2023年2月7日发表在《柳叶刀》上。

从本次结果看来，Sotorasib可以显著改善患者的PFS与ORR，但目前并未观察到对于OS的改善，且安全性方面仍令人担忧，≥3级TRAE的发生比例达到了33.1%，提示在临床实践中仍应注意管理。综合看来该研究目前临床价值有限，Sotorasib的临床实践价值仍有待进一步验证。

Sotorasib目前正在进行的临床试验主要有：

CodeBreaK101研究 (NCT04185883)：探讨Sotorasib单药或联合其他药物治疗KRAS ^G12C突变的疗效和安全性的Ib/II期临床试验，联用药物及治疗癌种包括：曲美替尼（MEK1/2抑制剂）、AMG404（PD-1抑制剂）、RMC-4630（SHP2抑制剂）、哌柏西利（CDK4/6抑制剂）、依维莫司（mTOR抑制剂）治疗实体瘤；阿法替尼、帕博利珠单抗、AMG404、阿替利珠单抗或化疗治疗晚期NSCLC；panitumumab±化疗、panitumumab+曲美替尼、贝伐珠单抗+化疗治疗晚期结直肠癌。

CodeBreaK300研究（NCT05198934）：随机、开放标签III期临床试验，主要在至少经历过一线治疗的KRAS^G12C突变的转移性结直肠癌患者中，1:1:1随机分为3组：Sotorasib 960 mg+静脉panitumumab，Sotorasib 240 mg+panitumumab，或研究者选择方案（屈氟尿苷+替匹嘧啶，或瑞戈非尼），主要终点为PFS。

CodeBreak105研究（NCT4380753）：I期研究，在中国KRAS G12C突变患者中探讨Sotorasib单药治疗的疗效。

Sotolasib是一种特异性和不可逆性KRAS^G12C小分子抑制。先前的CodeBreaK 100Ⅱ期数据显示，Sotolasib单药用于经治的KRAS^G12C突变晚期NSCLC患者，ORR为37.1%，mPFS为6.8个月，mOS为12.5个月。TRAEs一般较轻且可控制。

方法

CodeBreaK 200研究是在22个国家148个中心开展的随机、开放标签、III期研究。入组标准：年满18周岁的晚期KRAS^G12C突变NSCLC患者，含铂化疗或PD1/PD-L1抑制剂治疗后出现进展。关键排除标准：（1）出现新发或进展中的未经治疗的脑损伤或有症状的脑损伤，（2）排除KRAS^G12C以外驱动基因突变（如EGFR或ALK），（3）先前用多西他赛治疗（如果肿瘤在终止治疗后6个月内未进展，则允许使用新辅助或辅助多西他赛），（4）先前直接使用KRAS^G12C抑制剂进行治疗，（5）在研究第1天起28天内进行全身性抗癌治疗，并在治疗开始后2周内进行治疗或姑息性放疗。

结果

疗效

在2020年6月4日至2021年4月26日期间，345例患者被随机分配接受Sotolasib（171例）或多西他赛 174例）治疗。Sotolasib组169例（99%）患者和多西他赛组151例（87%）患者接受了至少一剂治疗。中位随访17.7个月后，与多西他赛组相比，Sotolasib组PFS达到了统计学显著增加的主要终点（mPFS分别为5.6 vs 4.5个月；HR=0.66）。此前在2022年EMSO大会上公布的中期分析结果显示，Sotorasib组较多西他赛组显著改善了ORR（28.1% vs 13.2%）。两组OS未见明显差异（10.6 vs 11.3个月，P=0.63）。

安全性

Sotolasib组耐受性良好，≥3级（n=56，33% vs n=61，40%）和严重的TRAEs（n=18，11% vs n=34，23%）发生率均低于多西他赛组。对于Sotolasib，最常见的3级或更严重的TRAEs是腹泻（n=20，12%）、丙氨酸氨基转移酶升高（n=13，8%）和天冬氨酸氨基转移酶增高（n=9，5%）。对于多西他赛，多为中性粒细胞减少症（n=13，9%）、疲劳（n=9，6%）和中性粒细胞降低症（n=8，5%）。

结论

结果表明，与多西他赛相比，Sotolasib可显著提高了KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的PFS。

参考文献

Adrianus Johannes de Langen, Melissa L Johnson, Julien Mazieres, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRASG12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023 Mar 4;401(10378):733-746.

责任编辑：肿瘤资讯-车芸华
排版编辑：肿瘤资讯-车芸华