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精准辅助治疗已成现实？看ctDNA在结直肠癌的术后应用进展

2023年03月10日

来源：肿瘤资讯

整理：肿瘤资讯

液体活检可以被视为肿瘤诊疗中的变革。以循环肿瘤DNA（ctDNA）为基础的液体活检技术凭借无创、快速、准确、全面等多重优势，在结直肠癌（CRC）等肿瘤中得到日益广泛的应用，并逐步从晚期推向早期，成为CRC术后患者精准诊疗的有用工具。

克服组织检测不足，ctDNA检测渐显优势

尽管组织检测是肿瘤检测的金标准，但是组织检测存在诸多局限，包括获取标本过程为有创操作，具有一定风险；活检标本仅可反映局部肿瘤情况，无法全面明确肿瘤异质性；也无法进行动态检测。此外，术后患者病灶已经切除，如何精准指导术后治疗成为临床上的难题。

随着二代测序（NGS）技术等高灵敏度检测技术的发展，ctDNA为基础的液体活检有效克服了组织检测的不足，在临床上引起了越来越多的重视。ctDNA检测为非侵入性检测方法，可及性高，安全方便，可进行系统动态检测；ctDNA半衰期短，可实时反映肿瘤情况；ctDNA也可全面反映肿瘤异质性。对于术后患者，ctDNA检测更大的优势在于具有高度灵敏性和准确性，可以发现血液中微量ctDNA，有潜力成为指导患者后续治疗的重要工具。

CRC领域中，ctDNA最初应用于转移性CRC（mCRC）的分子分型，监测治疗反应和判断耐药机制。之后多项研究逐步发现了ctDNA在根治术后患者中的价值。CRC患者行根治性手术治疗后，ctDNA检测也称为微小残留病（MRD）检测，在判断患者复发和指导辅助治疗中显示出重要作用。因此，ctDNA在术后CRC患者中得到了广泛关注。

警示不良预后，提示肿瘤复发

根治术后患者的ctDNA阳性是存在残留病灶的证据。多项研究发现术后ctDNA阳性和预后不良相关。2016年，一项研究在230例已行手术切除的Ⅱ期CRC患者中使用ctDNA检测MRD，其中7.9%的患者为阳性。中位随访27个月，ctDNA阳性和阴性患者的复发率分别是79%和9.8%（HR 18，P＜0.001），证实术后ctDNA可用于发现复发高风险患者^[1]。一项研究在125例Ⅰ~Ⅲ期术后CRC患者中进行ctDNA监测，发现术后30天ctDNA阳性患者的复发风险是ctDNA阴性患者的7倍，辅助化疗后ctDNA阳性患者的复发风险是ctDNA阴性患者的17倍^[2]，同样显示ctDNA状态对预后具有强烈影响。

2022年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）公布的GALAXY研究是迄今为止规模最大的MRD研究。研究样本量巨大，共纳入1365例Ⅰ~Ⅳ术后CRC患者，验证了ctDNA作为预后标志物的作用。研究将患者分为ctDNA阳性组和阴性组，结果显示ctDNA始终阳性患者和ctDNA始终阴性患者的6个月无病生存（DFS）率分别是45%和98%，证实ctDNA对于DFS具有可靠的预后作用。此外，ctDNA阳性转为阴性患者和始终阳性患者的6个月DFS率分别是100%和45%（HR 52.3，P＜0.001），证实ctDNA转阴和更好的预后相关^[3]。

ctDNA预测复发的作用在真实世界研究中也得到了验证。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的一项研究纳入5684例Ⅰ~Ⅲ期术后CRC患者，中位随访626天，MRD阳性和阴性患者的复发率分别是63.0%和9.3%。值得注意的是，其中9例MRD阴性复发患者中，7例在超过8周的系列检测中MRD转为阳性^[5]。因此，纵向系列监测有助于提高预测复发的准确性。

2022年《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南》的根治术后随访部分中，增加注释说明动态ctDNA监测有助于提前预警术后复发转移。因此，ctDNA监测有助于明确术后CRC患者的临床结局，并为患者治疗提供了有力工具。

实现精准决策，指导辅助化疗

Ⅱ期CRC辅助化疗的作用还存在争议，目前主要是根据临床病理学因素决定辅助化疗的应用。而DYNAMIC研究则探索了ctDNA指导治疗是否可作为Ⅱ期结肠癌的标准治疗方法，在减少辅助治疗使用的同时不增加患者复发风险^[6]。研究纳入手术切除Ⅱ期（T3-4N0M0）CRC患者，随机采用ctDNA指导治疗，或根据临床病理学标准进行治疗。结果显示ctDNA指导治疗组患者2年无复发生存（RFS）率（绝对差异，1.1%）和2年复发比例（绝对差异，0.7%）均不劣于标准治疗组，两组的2年RFS率分别是93.5% vs 92.4%，3年RFS率分别是91.7% vs 92.4%，证实ctDNA指导辅助治疗可减少辅助化疗的应用而不损及患者预后。同时研究还发现ctDNA阴性患者接受辅助化疗并无获益。

GALAXY研究则证实了辅助化疗对于MRD阳性患者的必要性。4周MRD阳性的Ⅱ~Ⅲ期患者中，接受辅助化疗和不接受辅助化疗患者的12周ctDNA清除率分别是58% vs 11%（P＜0.001）。4周MRD阳性患者中，接受辅助化疗和不接受辅助化疗患者的6个月DFS率分别是84% vs 34%（HR 0.15，P＜0.001）[4]。因此，辅助化疗可为ctDNA阳性术后患者带来获益，改善结局。

目前多项研究显示约25%的MRD阳性患者可通过辅助治疗达到ctDNA清除[7]。此类患者延长辅助治疗时间或强化辅助治疗方案是否具有获益是目前探索的热点。总之，ctDNA检测有助于精准指导辅助治疗的应用，复发高风险患者可通过辅助治疗改善结局，而低风险患者则可避免过度治疗，真正实现个体化精准施治。

总结

ctDNA检测在判断术后CRC患者预后，提示疾病复发和指导辅助治疗决策中均显示出重要作用。目前MRD尚未纳入术后常规项目中，其最佳检测技术、检测时机、针对MRD进行干预是否能最终改善患者临床结局等问题还有待解答。

目前CIRCULATE-JAPAN、COBRA、SU2C ACT3等多项评估ctDNA用于早期CRC患者术后治疗指导的前瞻性研究正在进行。期待更多坚实临床证据确立MRD指导辅助治疗的价值，真正实现术后CRC患者的个性化辅助治疗。

参考文献

[1] Tie J, et al. Circulating tumor DNA analysis detects minimal residual disease and predicts recurrence in patients with stage II colon cancer. Sci Transl Med. 2016;8(346):346ra92.
[2] Reinert T, et al. Analysis of Plasma Cell-Free DNA by Ultradeep Sequencing in Patients With Stages I to III Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2019;5(8):1124-1131.
[3] Parikh AR, et al. Minimal Residual Disease Detection using a Plasma-only Circulating Tumor DNA Assay in Patients with Colorectal Cancer. Clin Cancer Res. 2021;27(20):5586-5594.
[4] Kotaka M, et al. Association of circulating tumor DNA dynamics with clinical outcomes in the adjuvant setting for patients with colorectal cancer from an observational GALAXY study in CIRCULATE-Japan. 2022 ASCO GI abstr 9.
[5] Cohen SA, et al. Real-world monitoring of circulating tumor DNA reliably predicts cancer recurrence in patients with resected stages I-III colorectal cancer. 2022 ESMO abstr 319MO.
[6] Tie J, et al. Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. N Engl J Med. 2022;386(24):2261-2272.
[7] Malla M, et al. Using Circulating Tumor DNA in Colorectal Cancer: Current and Evolving Practices. J Clin Oncol. 2022;40(24):2846-2857.

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